巨细胞病毒参与动脉粥样硬化致病机制研究新进展

李婉珍，王明丽，赵俊

1. 安徽医科大学第一临床医学院，合肥 230032； 2. 安徽医科大学微生物学教研室，合肥 230032

·综述·

巨细胞病毒参与动脉粥样硬化致病机制研究新进展

李婉珍1，王明丽2，赵俊2

1. 安徽医科大学第一临床医学院，合肥 230032； 2. 安徽医科大学微生物学教研室，合肥 230032

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)是β疱疹病毒家族成员，在人群中感染率极高，全球成人中血清阳性率可达40%～100%。研究表明，HCMV感染患者更易患心脑血管疾病。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心血管系统疾病中危害健康的一种常见病。大量流行病学研究证明，在AS组织中可检测出较高的HCMV DNA和抗原、抗体，同时回顾性研究发现AS患者多有HCMV暴露因素，提示HCMV可能参与AS致病。本文就HCMV致AS的依据和机制进行综述, 为研究HCMV在AS病理过程中的作用提供全新视角。

人巨细胞病毒；动脉粥样硬化；潜伏感染；血管炎症

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心血管疾病中危害健康的一种常见病。《中国心血管病报告2014》显示，截至2014年，中国心血管疾病患者已达2.9亿，每5例死亡者中就有2例死于心血管疾病，数字十分惊人，其中以AS为病理基础的心血管疾病发病率和病死率最高。因此，寻找AS发病机制，并采取有效措施延迟或逆转AS病变的进程，降低心血管疾病的发病率和病死率，是当今心血管疾病研究领域的重要内容。目前，AS的发病机制尚未完全阐明，传统上的一些危险因素有高血压(hypertension)、高脂血症(hyperlipemia)、吸烟、糖尿病(diabetes mellitus，DM)等，但临床研究发现40%～50%的AS患者中并不存在这些危险因素。过去10年中，研究者发现病原体感染能引起炎症和氧化应激，进一步发展为AS，该发病机制越来越重要。

目前较多学者认同的损伤应答学说认为，AS是动脉壁内皮细胞损伤的一种慢性反应，其包括以下几个方面：内皮细胞受病毒感染等刺激而损伤，白细胞和单核细胞通过因损伤而通透的血管壁进入内膜黏附，转化为巨噬细胞，摄取沉积在内膜的氧化脂蛋白成为巨噬泡沫细胞；动脉中膜的血管平滑肌细胞迁入内膜，吞噬脂质成为平滑肌源性泡沫细胞，并增生和迁移，形成纤维帽；泡沫细胞崩解坏死形成糜粥样坏死物，粥样斑块形成。近年来，免疫炎性学说越来越受到重视，研究也认为AS是血管内皮细胞保护炎症纤维性增殖的应答。因此，AS是一种与血脂代谢紊乱有关的长期慢性炎症过程。

人巨细胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)由Thomas 于20世纪中叶首次成功分离并命名，属疱疹病毒科β亚科，是一组双链线性DNA病毒。HCMV具有潜伏-激活的生物学活性，可在人体内长期以潜伏感染(latent infection)状态存活。当机体免疫力降低时，如在获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者、器官和干细胞移植(stem cell transplantation，SCT)患者中，潜伏于机体内的病毒再激活可导致多组织器官感染，产生疼痛或痛觉过敏等相应临床症状，即活动性感染(active infection)。HCMV在人群中的感染率极高，全球成人中血清阳性率可达40%～100%。原发感染多发生于2岁以下(神经出生缺陷)，通常以隐性感染为主，且呈慢性持续性炎症的病理特征。

自1978年Fabricant等[1]成功应用禽类疱疹病毒诱导建立火鸡AS模型以来，日益增多的证据提示疱疹病毒尤其是HCMV的感染和周期激活可能为AS的始动和促发因素。本文基于AS病理过程和HCMV隐性反复感染时共有的慢性炎性特点，对现有及最新HCMV参与AS形成的免疫炎性机制研究结果进行分析，以期阐明其发生和发展机制。

1 HCMV基因组的特征与功能

HCMV曾拥有最大的病毒基因组，核心双链DNA全长超过240 kb。HCMV DNA包括L和S节段，两节段在相互连接处按不同方向倒置可使DNA构成4种同分异构体。HCMV DNA在感染细胞中编码超过750种蛋白产物和多种微小RNA(microRNA，miRNA)[2-3]，如UL122和US28蛋白。UL122在感染早期表达，可作为转录因子调节HCMV的激活与潜伏再激活。US28是表达于细胞表面的细胞因子受体，也与HCMV潜伏再激活有关。Dolcino等[4]研究表明，由UL122和US28基因编码产生的相应蛋白诱导机体产生相应抗体，如炎性因子一样激活内皮细胞表达多种黏附分子和细胞因子参与免疫应答、炎症反应和细胞外基质沉积，导致内皮细胞损伤和功能障碍，甚至凋亡。miRNA-US25-1能控制病毒及宿主细胞的复制周期。Fan等[5]发现,HCMV感染后编码的miR-US25-1能降低BRCC3(一种DNA损伤修复分子)表达，引起内皮细胞凋亡。HCMV的基因调控具有时相性, 分为即刻早期、早期和晚期3个时相，分别合成3种抗原：即刻早期(immediate early，IE)抗原、早期(early，E)抗原和晚期(late，L)抗原。IE抗原是重要的功能蛋白，Liao等[6]在HCMV感染小鼠动物模型中发现IE蛋白可上调抗凋亡基因mcl-1和bcl-2的表达，影响内皮细胞和平滑肌细胞的自然凋亡过程，加剧血管慢性炎症。HCMV核衣壳外有一层被膜, 含有病毒中的大部分蛋白(20多种)，其中主要被膜蛋白pp150(ppUL32)、pp65和ppUL83与病毒基因表达和宿主细胞代谢调控有关；次要被膜蛋白有pp71、ppUL82,可反式激活基因表达。HCMV外包膜直径100 mm，呈20面体对称，含有多种病毒编码糖蛋白。糖蛋白由至少8种多肽构成,是其组织亲和性的决定簇，还具有IgFc受体的功能，参与免疫应答。

2 HCMV与AS相关性的流行病学研究

自1978年Fabricant等首次以禽类病毒在火鸡体内成功诱发AS后, HCMV感染与AS关系的研究进入了一个新阶段。1983年，Benditt等[7]利用原位杂交技术(hybridizationinsitu，HIS)在人体AS组织中首次检测到HCMV基因组。此后，Ricotta等[8]在AS患者体外培养的活检组织中也检测到HCMV抗原和抗体。Xenaki等利用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)分析40份冠状动脉斑块样本和26份冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)患者正常血管样本中的HCMV基因组，发现非AS组织和AS组织中均存在HCMV DNA,表明HCMV可能不是AS发生的直接原因[9]。这一结论与以前研究不一致，可能是样本量过小，还需扩大样本量进一步验证。

HCMV DNA主要存在于血管内皮细胞、肌层和中层平滑肌细胞的细胞核内。与正常对照组样本相比，AS患者的动脉样本中检测到更多的HCMV DNA[10]。Lee等[11]用PCR检测124例HCMV潜伏感染和75例无HCMV感染的健康人外周血中白细胞DNA含量，同时分别测量其线粒体DNA氧化损伤指数(mtDNA△CT)和内膜厚度(intima-media thickness，IMT)。结果显示，与正常对照组相比，HCMV感染组有更高的mtDNA△CT和IMT，表明HCMV潜伏感染在氧化应激和AS形成中起一定作用。与之相一致，在多数AS患者中检出高效价的HCMV抗体。Chen等[12]用PCR检测75例AS患者的HCMVIE和L基因片段,同时用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测HCMV IgG和IgM抗体，发现AS组HCMVIE和L基因的阳性率高于对照组，AS患者血清中存在高效价的HCMV IgM和IgG抗体，表明AS患者存在HCMV周期性的激活-潜伏感染或连续的活动性感染。此外，随着meta分析逐渐应用于临床病例-对照研究，Jeong等[13]在一个包含71例老年患者(>65岁)的样本中证实，高效价HCMV抗体(OR=1.04,P=0.003)和白细胞介素1β(interleukin 1β，IL-1β)(OR=2.96,P=0.013)是IMT的独立危险因素，而IMT增加又可作为早期AS和卒中(stroke)的标志。Heybar等[14]招募55例冠脉狭窄(coronary stenosis)患者和55例正常人进行meta分析，结果显示存在于大动脉斑块中的HCMV DNA与AS的发生相关(OR=7.7；95%CI：1.1～51.4；P=0.03)，HCMV感染可被视为AS发生和发展的一个重要独立因素。Zhang等[15]利用化学发光免疫分析(chemiluminescence immunoassay，CLIA)检测222例DM患者的HCMV IgG抗体，发现高效价HCMV IgG抗体(>500 U/mL)与DM 患者的AS发生显著相关(OR=8.0；95%CI：2.3～27.2)。在平衡了其他可能混杂因素后，HCMV IgG抗体效价>127 U/mL能在2型DM患者中作为独立预测因子预测AS的发生和发展。

3 HCMV 基因组在受感染血管细胞中的表达和演变

HCMV感染血管后可引起潜伏感染和显性感染, 以前者为主。潜伏感染(又称隐性感染)时, 病毒可长期潜伏于血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞，以基因或基因产物的形式存在。HCMV感染的平滑肌细胞表现出过度增殖和凋亡障碍，导致IMT增加、斑块形成和再狭窄。而感染的内皮细胞可用于HCMV的储存和扩散，形成慢性持续感染，导致内皮细胞功能障碍，激活促炎信号如核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)和血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)。这些通路信号的激活使单核细胞和平滑肌细胞增殖并向血管内膜迁移，内膜中脂质沉积，从而扩大AS损伤。宿主细胞可在感染后表达IE、E和L蛋白。E蛋白是重要的功能蛋白,有诱导HCMV DNA 复制、参与病毒基因调控等作用。潜伏感染时, 限于早期病毒基因表达阶段, 此时在电镜下看不到完整的病毒颗粒。L基因主要编码病毒DNA复制开始后合成的蛋白,装配HCMV 结构成分,包括衣壳、被膜和包膜蛋白等，整个复制周期48～72 h。HCMV潜伏感染时即已参与AS形成，当免疫力低下或免疫功能不全时HCMV被激活，大量复制形成完整的溶解病毒，加快了AS病理进程。

4 HCMV 感染促进 AS 发生和发展的可能机制

大量流行病学研究表明，病原体感染者更易患心脑血管疾病，如AS。因为有些病原体易沉积于血管斑块中，可通过持续感染或免疫损伤(immune injury)促进血管炎症，进而形成AS。近几年来,AS发生机制研究逐渐倾向于重视病毒感染、慢性炎症及血脂代谢等作用，有关HCMV感染导致AS发病机制的研究有明显进展。

4.1 HCMV感染对血管内皮细胞的影响

有体外研究指出，在HCMV早期感染，血管内皮细胞首先被感染，并能充当病毒储存库，有利于病毒潜伏或扩散。除内皮细胞，HCMV也能感染上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞，将其作为靶细胞进行病毒复制。在pH为中性的环境中，HCMV通过膜融合进入宿主细胞。实际上，HCMV进入宿主细胞需一系列病毒编码的包膜糖蛋白及宿主细胞受体。这些包膜糖蛋白主要有5类：gB(UL55)、gM/gN(UL100/UL73)和gH/gL(UL75/UL115)[16-17]。内皮细胞被感染后，上调一些促炎黏附分子，如血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1)、细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)、CD40，使单核细胞、血小板迁移黏附，形成局部血管炎症[18]。同样，HCMV感染内皮细胞时可通过活化NF-κB激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)通路和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路促进血管再生[19]，而感染产生的血管再生应答可导致AS的发生和发展。

HCMV感染内皮细胞后，miRNA-US25-1表达上调。miR-US25-1调控病毒和宿主细胞复制周期，上调的miR-US25-1能降低内皮细胞的生存能力，但不引起细胞凋亡，使血管壁长期处于炎症状态。Fan等研究显示，miR-US25-1转染至血管内皮细胞后，首先结合5′-UTR结合位点，使HEK293表达能力下降[20]。而这些表达下降的蛋白多为细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase, CDK)(如E2)和细胞抗凋亡蛋白BRCC。细胞抗凋亡基因BRCC表达下降，能影响宿主细胞DNA损伤的修复和降低mRNA及蛋白的含量,使HCMV感染的内皮细胞发生损伤，成为AS发生的基础。

当HCMV侵犯内皮细胞时，机体产生的抗HCMV抗体能诱导被感染的内皮细胞表达热休克蛋白60(heat shock protein 60，HSP60)，两者结合对内皮细胞产生细胞毒作用，脂质和胶原纤维易沉积，导致AS斑块形成。HSP60与HCMV编码的US28和UL122蛋白同源[21]。其中UL122在感染细胞中早期表达，可作为调节病毒潜伏和再感染的重要转录因子。US28可与单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)等多种细胞因子结合，并调节活化T细胞表达和分泌；还可与多种因子结合，使血管平滑肌细胞迁移，从而加重血管硬化过程[22]。Dolcino等利用DNA微阵列芯片技术，发现抗US28和UL122抗体可调节多种蛋白表达，如VCAM-1、选择素E(selectin E，SELE)、趋化因子(chemotactic factor，CF)、NF-κB等；而该系列因子在血管内皮细胞的表达，可介导中性粒细胞、单核细胞等炎性细胞与内皮细胞结合，活化与损伤内皮细胞，引起局部血管炎症反应，推进AS的病理进程。这些黏附分子在AS患者的血清中表达升高，可作为内皮细胞损伤和功能丧失的早期标志，也反映动脉硬化过程中的炎症程度。

4.2 HCMV感染对平滑肌细胞的影响

除内皮细胞，HCMV还能感染上皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等。在血管平滑肌细胞中，HCMV感染通过影响PDGFR表达使血管功能发生障碍。因为PDGFR表达,平滑肌细胞有向受损血管新生内膜增殖迁移的倾向，而平滑肌的增殖和迁移又反过来促进内膜损伤和新生。Reinhardt等[23]在体外成功用HCMV感染啮齿动物冠状动脉血管平滑肌细胞，分别用免疫细胞化学(immunocytochemistry)、免疫荧光、流式细胞计数和蛋白免疫印迹法分析PDGFR含量。结果发现，HCMV 感染血管平滑肌细胞可上调PDGFR过表达，验证了HCMV感染可通过PDGFR 影响血管功能。也有研究表明，早期蛋白IE2参与血管平滑肌细胞的增殖和凋亡。Liao等的小鼠颈动脉平滑肌细胞实验表明，HCMV感染平滑肌后可表达IE2，影响某些细胞因子的转录活性，如促平滑肌分化因子心肌素(myocardin)。心肌素是一种心肌和平滑肌特异性血清应答因子，其转录与表达可促进平滑肌细胞迁移与增殖。此外，IE2可上调抗凋亡基因mcl-1和bcl-2表达，减少凋亡细胞数量，不仅加重炎症，还使易感平滑肌细胞出现聚集，从而导致血管狭窄发生，这一机制在AS发生中较重要。HCMV感染还能改变细胞新陈代谢，促进脂质沉积，使血管平滑肌细胞中清道夫受体(scavenger receptor)表达上调，可能促进血管损伤发展[24]。

4.3 HCMV感染对脂质代谢的影响

HCMV侵入人体后, 主要潜伏于血管平滑肌细胞和内皮细胞。病毒DNA 片段可整合至人血管细胞DNA，改变其基因功能和脂质代谢，并激活细胞因子和生长因子，促进PDGFR表达，使白细胞和血小板黏附，损伤内皮细胞，导致平滑肌细胞增殖，胆固醇和胆固醇酯蓄积，参与AS的发生和发展[25]。HCMV感染能诱导单核-巨噬细胞受体表达增强，促使巨噬细胞及血管平滑肌细胞对氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)摄取增多，导致泡沫细胞形成，抑制胆固醇的逆向转运，使胆固醇、胆固醇酯等脂类物质聚积在动脉内，从而促进动脉斑块的形成和发展[26]。HCMV感染细胞还可上调miR-US25-1表达，加重LDL氧化修饰，形成ox-LDL，后者与巨噬细胞或平滑肌细胞表面的清道夫受体结合形成泡沫细胞，积聚脂类物质，也可趋化血液中的单核细胞，使单核细胞在粥样斑块中蓄积，加重炎性反应。

4.4 HCMV感染后细胞因子的相互作用和促炎症反应

内皮细胞受损后，肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)明显增高，引起急性血管炎症。Jeong等研究韩国老年人中抗HCMV抗体与颈动脉AS的关系证明，在单变量分析中炎性因子TNF-α水平越高，IMT越高，表明TNF-α与AS发展相关。而TNF-α作为炎性因子，可引起急性血管炎症，成为AS和稳定冠心病转为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)发展进程中的重要因素。因此，TNF-α反映了AS慢性感染的炎症水平。此外，TNF-α促进黏附分子ICAM-1高表达，有助于内皮细胞与白细胞结合，趋化白细胞至内膜下间隙。TNF-α还可通过硬化血管，促进成纤维细胞的胶原沉积，参与AS的早期进展。

大量研究证实，HCMV感染与AS存在一定的关联，但两者之间的分子机制尚不清楚。Tousoulis等[27]用鼠巨细胞病毒(murine cytomegalovirus，MCMV)感染一部分载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因敲除小鼠，分析感染组与对照组AS损伤程度和不同基因表达情况。结果发现，与对照组相比，感染组出现更多的AS病例和更严重的血管炎症损伤，且这些感染小鼠多有p38蛋白激酶表达上调。当给予p38蛋白激酶抑制剂SB203580时，感染小鼠的AS相关蛋白表达下降，颈动脉壁中病毒载量也减少。因此，他们认为p38/MAPK通路是HCMV感染促进AS的分子机制之一。p38蛋白激酶在HCMV DNA 复制中起重要作用：其一方面促进细胞迁移与增殖，启动炎症反应；另一方面促进MCP-1表达上调，后者又促进单核细胞穿过内皮细胞，分化为巨噬细胞而吞噬氧化脂质，形成脂质沉积斑。p38蛋白激酶还能加强脂质沉积和抑制自噬，促进泡沫细胞形成，促进AS斑块形成；引发一系列炎症瀑布，包括活化转录因子2(activating transcription factor 2，ATF-2)、活化蛋白1(activator protein 1，AP-1)、巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)及其他炎性因子，而这些炎性症因子均与AS的发生和发展密切相关。

Tang-Feldman等[28]研究发现，HCMV感染人体细胞后使花生四烯酸(arachidonic acid)释放，催化环氧合酶(cyclooxygenase，COX)产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，且HCMVIE基因产物(IE-72和IE-84)能激活COX-2的启动子，增加感染细胞内ROS产量。这两种途径刺激产生的ROS激活胞质中非活性状态的NF-κB，后者引起免疫和炎症相关的多种细胞因子(如IL-6和IL-8等)表达。Prochnau等[29]研究发现，HCMV感染后72或24 h一系列炎性因子如IL-6、IL-8和PDGF-AA在平滑肌细胞中表达明显上调。这些细胞因子可诱导氧自由基产生，损伤血管内皮，激活血小板，使血小板黏附、释放和聚集功能增强，组织型凝血酶原激活物活性增强，导致AS斑块处血栓形成。其中IL-6诱导内皮细胞释放MCP-1，招募更多单核细胞和淋巴细胞至血管内膜，加剧局部炎症反应。IL-8激活趋化中性粒细胞，激活的中性粒细胞氧化爆发产生大量ROS，刺激更多NF-κB和炎性因子产生。各种因子构成复杂网络，相互诱导，相互调节，共同促进AS的发展。

5 结语

过去30多年中，针对AS病理过程是否有感染性病原体参与进行了广泛讨论。尽管尚未有直接证据表明HCMV与AS的关系，但越来越多的实验结果支持病毒在血管病理中具有重要作用这一观点。目前有更多研究表明，由HCMV引发的脉管系统粥样硬化是HCMV感染性炎症反应的开始，这种炎性反应反过来又加重脉管粥样硬化，特别是在免疫缺陷患者。HCMV感染可在免疫健全宿主中被天然免疫和适应性免疫控制，但其具有可长期持久潜伏的特点，时刻威胁并作用于宿主。在任何免疫力低下的情况下，HCMV激活,引起一系列炎症反应。此外，移植患者因易被HCMV首次感染和再次激活感染，更易患HCMV感染相关疾病。很明显，未来研究方向应着重于病毒间接作用引起的潜在疾病，而HCMV相关AS属于此类疾病。虽然大量实验和流行病学证据表明HCMV与AS存在一定关联，但两者之间的分子机制尚未明了。阐明HCMV感染参与AS形成的分子生物学机制，有助于研发新的药物以阻断不可逆组织损伤相关AS的形成，以期预防或延缓AS形成，甚至治疗AS。

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. WANG Mingli, E-mail:1952987441@qq.com

Investigation on mechanism of atherosclerosis involved by cytomegalovirus infection

LI Wanzhen1, WANG Mingli2, ZHAO Jun2

1.TheFirstClinicalMedicalCollegeofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China; 2.DepartmentofMicrobiology,AnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China

Human cytomegalovirus (HCMV) is a common human pathogen with a high infection rate up to 40%-100% worldwide. Studies have shown that HCMV-infected patients are susceptible to cardiovascular and cerebrovascular diseases, in which atherosclerosis (AS) plays a crucial role in the pathological process of multiple cardiovascular and cerebrovascular diseases. Larger epidemiologic data also indicate the presence of HCMV DNA and antibody in atherosclerotic plaques and vessel walls. Meanwhile, meta analysis has been conducted to demonstrate HCMV infection is the risk factor of atherosclerosis, which implies HCMV may be associated with the formation and development of atherosclerosis. In this review, the contribution of HCMV to vascular pathology with particular focus on atherosclerosis is reviewed.

Human cytomegalovirus; Atherosclerosis; Latent infection; Vascular inflammation

国家自然科学基金(30872253)，安徽省高校省级自然科学研究项目(KJ2012ZD08)

王明丽

2016-04-23)