肝豆状核变性合并薄基底膜肾病1例报告并文献复习

崔洁媛张宏文

1.河北省儿童医院肾脏免疫科（河北石家庄 050031）；2.北京大学第一医院儿科（北京 100034）

肝豆状核变性合并薄基底膜肾病1例报告并文献复习

崔洁媛1张宏文2

1.河北省儿童医院肾脏免疫科（河北石家庄 050031）；2.北京大学第一医院儿科（北京 100034）

目的分析儿童肝豆状核变性合并肾病的诊断。方法回顾分析1例血尿伴肝功能异常、低补体血症，最终确诊为肝豆状核变性合并薄基底膜肾病患儿的临床资料。结果患儿，女，10岁。主要临床表现为持续镜下血尿，不伴白蛋白尿，伴肝功能异常、低补体血症、近期构音异常；肾脏病理为薄基底膜肾病；血铜蓝蛋白23.10 mg/L，尿铜120 μg/24 h；头颅MRI示双侧基底核及壳核异常信号；腹部超声提示肝硬化；眼裂隙灯双侧角膜可见K-F环；基因突变分析示患儿ATP7B纯合突变，COL4A3杂合突变。结论持续性镜下血尿伴肝功能异常、低补体血症者，临床需常规除外肝豆状核变性之可能。

肝豆状核变性； 薄基底膜肾病； 血尿； 儿童

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）是一种涉及铜代谢障碍的常染色体隐性遗传的单基因病，因ATP7B基因突变所致[1,2]。肝豆状核变性可伴有肾脏损害，表现多种多样，但主要为近端肾小管功能障碍和酸化功能缺陷的相关表现为主，如肾性糖尿、氨基酸尿、高钙尿症、高磷酸盐尿等，个别患儿可有血尿、蛋白尿[3,4]。

薄基底膜肾病（thin basement membrane nephropathy，TBMN）是以持续镜下血尿为主要表现的一种常染色体显性遗传性肾脏疾病，因编码Ⅳ型胶原α3和α4链的基因COL4A3和COL4A4突变所致[5,6]。肾组织病理电镜下肾小球基底膜弥漫、均一变薄为其特征。本研究对1例肝豆状核变性合并薄基底膜肾病的患儿作一报告。

1 临床资料

患儿，女，10岁。主因血尿、肝功能异常1年，说话不清1个月，于2016年6月26日入住北京大学第一医院儿科肾脏病房。患儿入院前1年无明显诱因出现全程肉眼血尿1次、持续1 d，不伴尿频、尿急、尿痛，无发热、皮疹、关节肿痛、腰痛、腹痛，无明显少尿、水肿。当地医院化验检查示尿常规蛋白+，红细胞满视野；谷氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）66 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）110 U/L，白蛋白31.5 g/L，肾功能、离子正常；补体C3 0.45 g/L，C4 0.05 g/L；血常规、抗链球菌溶血素O（antistreptolysin，ASO）、感染性疾病八项筛查（乙型肝炎病毒五项、丙型肝炎病毒抗体、艾滋病毒抗体和梅毒螺旋体抗体）、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）等检查均未见异常；多种自身抗体包括抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）、抗双链DNA抗体（anti-double-stranded DNA antibodies，ds-DNA）、可提取性核抗原谱（extractable nuclear antigens，ENA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）均阴性。诊断为肾小球肾炎，行肾活检，病理免疫荧光IgM+，C3++，余IgA、IgG、FRA、C1q均阴性，Ⅳ胶原α5链染色正常；光镜可见肾小球系膜细胞局灶节段性增生，肾小管上皮细胞空泡、颗粒变性，可见蛋白及红细胞管型，灶状管腔扩张，上皮细胞低平，刷状缘脱落，肾间质及小动脉无明显变化，符合轻微肾小球病；电镜肾小球基底膜弥漫变薄（157～200 nm），节段皱缩，未见电子致密物，上皮足突部分融合，肾小管上皮溶酶体增多，肾间质未见明显病变，符合薄基底膜肾病。给予保肝等对症、支持治疗，肝功能可一过性好转、间断正常，补体无变化，尿常规仍持续镜下血尿。1个月前患儿出现说话不清楚，吞咽不适，为进一步诊治入院。既往史、个人史无特殊，家族中其母多次尿常规镜下可见红细胞（10～20/HP），余无特殊。本次入院体格检查示生命体征平稳，体质量30 kg，体温36.5℃，心率84次/min，收缩压(SBP)/舒张压(DBP)：110/70 mmHg，神清，精神反应可，读书时发音不清楚，全身无浮肿，心肺查体未见异常，腹软，无压痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性；双侧上肢劳累后静止性震颤，轮替试验阴性，腱反射正常存在，病理反射未引出。实验室检查示血常规三系正常；尿常规蛋白+，尿沉渣红细胞满视野/HP，尿糖阴性，尿比重、pH值正常；肾早期损伤指标正常，尿蛋白定量0.05 g/24 h；血白蛋白37.4 g/L，ALT 42 U/L，AST 48 U/L，肾功能、电解质正常；补体C3 0.54 g/L，C4 0.08 g/L；铜蓝蛋白23.10 mg/L；尿铜120 μg/24 h；尿红细胞形态示变性红细胞70%以上；感染筛查、多种自身抗体、免疫球蛋白、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、尿氨基酸分析等未见异常。腹部超声示肝硬化，脾脏饱满，胆囊稍大；右肾9.0 cm×1.5 cm，左肾8.9 cm×1.5 cm，双肾实质回声稍增强。头颅MRI提示双侧尾状核、壳核异常信号。眼科会诊角膜弹力层可见角膜色素环（Kayser-Fleischer，K-F）环。父母血清铜蓝蛋白及尿铜均正常。

患儿及家属签署知情同意后，采用外显子聚合酶链式反应（PCR）扩增、产物直接测序技术，相关基因突变分析示患儿ATP7B第8外显子c.2333G＞T （p.R778L）纯合突变，父母均为杂合携带者；患儿及母亲COL4A3第25外显子c.1594G＞T（p.G532C）杂合突变，父亲正常。确诊为肝豆状核变性；薄基底膜病。

诊断明确后，给予低铜饮食，青霉胺（100 mg，tid）口服治疗，治疗2周后复查肝功能恢复正常（ALT 31 U/ L，AST 35 U/L），尿铜排出较少前增加（185 μg/24 h），尿常规蛋白－、红细胞10～30/HP，肾早期损伤各指标正常，尿蛋白定量0.03 g/24 h，提示治疗有效，目前仍在观察、随访中。

2 讨论

肝豆状核变性又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排泄铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及K-F等[7]。

儿童肝豆状核变性患者，以7～12岁起病多见，可早至1岁以内[8]，可男女发病相等。早期临床症状不一，约占半数以上的患儿以肝脏症状开始，约20%以神经系统异常为首发症状，其余约30%以肝病和神经系统异常的综合表现为首发症状，也有少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神症状起病[9,10]。

本例女性患儿，9岁以一次无明显诱因的发作性肉眼血尿起病，其后表现为持续镜下血尿，虽尿常规蛋白偶阳性，但同期尿沉渣镜检红细胞满视野、肾早期损伤阴性、24 h尿蛋白定量阴性，提示尿常规中蛋白阳性为血红蛋白，患儿临床不伴白蛋白尿，进一步检查发现肝功能异常、保肝治疗无明显好转，伴持续低补体血症，病初外院肾脏病理示薄基底膜病肾病，结合家族中母亲有镜下血尿史，支持薄基底膜病肾病的诊断，但临床不能解释肝功能异常、持续低补体血症。近1月来出现构音困难，结合患儿病史，提示肝豆状核变性可能，进一步检查示铜蓝蛋白降低、尿铜增高，影像学检查示肝硬化、头颅尾状核及壳核信号异常，角膜可见K-F环，基因突变分析示患儿ATP7B第8外显子c.2333G＞T （p.R778L）纯合突变，父母均为杂合突变，该突变已有文献报道[11]，明确诊断肝豆状核变性。另外，基因突变分析同时发现患儿及母亲COL4A3第25外显子c.1594G＞T（p.G532C）杂合突变，父亲正常，该突变亦已有文献报道[12]，结合肾脏病理，支持薄基底膜肾病的诊断。因此，本例患儿肝豆状核变性合并薄基底膜肾病诊断明确。肝豆状核变性合并薄基底膜肾病少见，但肝豆状核变性合并其他遗传性肾脏疾病如Alport综合征已有相关报道[13]。

国内儿童肝豆状核变性中肾脏累及者高达50%以上[14]，主要因铜在肾脏沉积所致，以近曲小管上皮细胞受损最为明显，远曲小管和肾小球囊也可受累[3]，临床主要表现为肾小管损害相关症状如肾小管酸中毒、高钙尿症、肾性糖尿、氨基酸尿等[15]。如果肝功能明显损害者，因继发生IgA肾病等机制可出现血尿、蛋白尿等[16]，血尿可为肾小球源性也可为非肾小球源性。而薄基底膜肾病临床主要表现为持续性镜下血尿，为肾小球源性，电镜下可见肾小球基底膜弥漫、均一变薄（≤250 nm）[5,6]。本例患儿临床以血尿起病，一次发作性肉眼血尿、持续镜下血尿，尿红细胞形态提示肾小球源性，临床无白蛋白尿，无肾小管受损相关表现，无肝豆状核变性继发肾脏损害的其他证据，因此提示其血尿病因以薄基底膜肾病可能大，当然不除外两者合并损伤的可能性。

肝豆状核变性我国较多见，因其受累系统众多、临床表现多样，早期明确诊断较为困难，但本病又是少数几种可用药物治疗的遗传代谢病之一，预后取决于治疗的早晚和规范，因此早期诊断尤为重要。对于临床不明原因肝功能异常、低补体血症、血尿和/或蛋白尿、肾小管功能障碍相关表现者，应警惕本病的可能性，进行铜蓝蛋白检测等相关检查以明确或除外诊断。治疗方面，主要为低铜饮食、驱铜治疗[17,18]。

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Childhood hepatolenticular degeneration combined with thin basement membrane nephropathy:a case report with literature review

Cui Jieyuan1, Zhang Hongwen2（1.Department of Nephrology and Immunology, Children’s Hospital of Heibei Province, Shijiazhuang 050031, Hebei, China; 2.Department of Pediatric, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China）

ObjectiveTo analyze the diagnostic approach on hepatolenticular degeneration combined with thin basement membrane nephropathy.MethodsA girl presented with microscopic hematuria, liver dysfunction and hypocomplementemia was diagnosed with hepatolenticular degeneration combined with thin basement membrane nephropathy, her clinical data were summarized and analyzed retrospectively.ResultsA ten years old girl presented with microscopic hematuria and liver dysfunction for a year, dysarthria for a month, and combined with hypocomplementemia but without proteinuria.Renal biopsy showed thin basement membrane nephropathy.Ceruloplasmin was 23.10 mg/L and urinary copper concentration was 120μg, respectively, ocular slit lamp examination showed Kayser-Fleischer ring, cranial MRI showed preternatural signal in both basal and putamen nucleus, mutation analysis showed homozygous mutations in ATP7B and heterozygous mutation in COL4A3 gene, respectively.Conclussion Hepatolenticular degeneration should be suspected in those cases with persistence microscopic hematuria, liver dysfunction and hypocomplementemia.

Hepatolenticular degeneration; Thin basement membrane nephropathy; Hematuria; Child

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.02.010

2016-08-16)

(本文编辑：邹 强)

张宏文 电子信箱：zhanghongwen@126.com