餐后序贯与非序贯四联方案根除幽门螺杆菌临床疗效研究

练庆武 叶淑芳 杨上文 何伟莉 汪剑波

餐后序贯与非序贯四联方案根除幽门螺杆菌临床疗效研究

练庆武 叶淑芳 杨上文 何伟莉 汪剑波

目的 观察比较餐后序贯与非序贯四联方案根除幽门螺杆菌（Hp）的临床疗效。方法 确诊Hp阳性患者198例，随机分为餐后序贯及非序贯四联方案根除Hp，以胃镜病理组织学组织学免疫组化染色和14C-尿素呼气试验（UBT）进行根除评估。结果 餐后序贯较非序贯四联方案能更有效根除Hp（P＜0.05），非序贯方案组治疗失败者给予餐后序贯疗法补救也拥有较高根除率。结论 餐后序贯四联方案根除幽门螺杆菌治疗效果较非序贯四联方案较好，值得临床推广应用。

餐后序贯 幽门螺杆菌 根除率

近年来，我国幽门螺杆菌（Hp）感染率虽有下降趋势，但仍属于高感染国家［1］，我国根除Hp标准化治疗的推广和抗生素的大量使用，Hp耐药率逐年升高，故目前Hp根除方案的疗效明显下降，选择有效根除Hp方案或补救方案具有重要意义。既往研究，Zullo的序贯方案98%左右的根除率是有效根除Hp的方案之一［2］。作者对198例Hp感染患者行餐后序贯和非序贯四联方案治疗，观察比较2种方法的临床疗效。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2014年1月至2015年12月本院因上腹胀痛、嗳气、烧灼感、腹胀不适等上消化道症状就诊患者，且首次行胃镜病理组织学免疫组化染色和14C-尿素呼气试验（UBT）均为Hp阳性的慢性胃炎患者 210例，12例患者因各种原因而退出。故纳入疗效观察198例。男109例，女89例；年龄18～70岁，平均年龄（45.4±13.8）岁。纳入标准：＜1个月未服用质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂、抗生素或铋剂；无青霉素、克拉霉素过敏史；无长期使用激素和非甾体类消炎药。排除：严重脏器功能损害及肿瘤；妊娠及哺乳期妇女；药物成瘾、精神障碍、酗酒等依从性差与不合作者。退出标准：出现如下任一情况即退出：治疗期间主诉症状较服药前加重或出现严重不良反应且不能耐受；治疗随访期间发生消化性溃疡、消化道恶性肿瘤、消化道出血；治疗随访期间接受腹部手术或妊娠等；更换指定药物。随机将其分为两组：序贯组（观察组）98例，非序贯组（对照组）100例。两组间性别、年龄、失访人数差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n）

1.2 设备与药品 定标活检钳（南京微创医学科技有限公司）；14C-尿素呼气试验（UBT）设备（深圳市中核海得威生物科技有限公司）；埃索美拉唑肠溶片（阿斯利康制药有限公司）；阿莫西林胶囊（澳美制药厂）；克拉霉素片（扬子江药业集团有限公司）；胶体果胶铋胶囊（山西振东安特生物制药有限公司）。

1.3 方法（1）观察组：埃索美拉唑肠溶片20mg（早、晚餐前30min服用）+阿莫西林胶囊1.0g（早、晚餐后立即服用）+克拉霉素片0.5g（早、晚餐后2h后服用）+胶体果胶铋胶囊150mg（中餐后2h和临睡前服用），2次/d，疗程10d。（2）对照组：埃索美拉唑肠溶片20mg（早、晚餐前30min服用）+胶体果胶铋胶囊150mg（早、晚餐前30min服用）+阿莫西林胶囊1.0g（早、晚餐后立即服用）+克拉霉素片0.5g（早、晚餐后立即服用），2次/d，疗程为10d。（3）失败后序贯观察组（复治组）：收集对照组失败的患者停止用药间歇3个月后，再次给予餐后序贯疗法（方法同观察组）。

1.4 疗效判定标准 所有患者进行随访，记录服药依从性和症状改善记录。在10d根除疗程结束后，停药4周（且未继续服用质子泵抑制剂和抗生素），进行胃镜病理组织学免疫组化染色（采用定标活检钳进行活检）和UBT均为Hp阴性为根除，如仅有一项阴性者为未根除。

1.5 不良反应评估 所有患者进行诊疗过程随访，评估恶心、呕吐、口臭、腹痛、腹泻、皮疹、头晕、头痛等不良反应；检测血常规、肝功能、肾功能等。

1.6 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件。计量资料用独立样本t检验；计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同根治方案根除率结果分析 餐后序贯组根除率96.77%高于非序贯组根除率83.87%，15例非序贯四联标准疗法根除失败者采用餐后序贯四联方案，结果显示根除率57.14%。见表2。

表2 餐后序贯组与非序贯组根除率比较［n（%）］

2.2 治疗安全性评价 序贯组11例，非序贯组16例于治疗4～12d出现不同的不良反应，不良反应程度均为轻微，均不会对治疗产生影响，不适症状在7～15d后消失。所有患者均于7d、21d复查血常规、肝功能和肾功能，其中2例出现肝功能轻度损害，余均未出现不正常。见表3。

表3 不良反应评估（n）

3 讨论

《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》［3］中明确提出幽门螺杆菌胃炎无论有无出现症状或并发症（如溃疡或胃癌），均应视为是一种感染性疾病，甚至可视为是传染病；Hp感染最终会发展为慢性胃炎。

Hp的检测方法较多，其中组织学检测中的免疫组化染色特异性高；而UBT检测准确性高，易于操作，可反映全胃Hp感染情况［4］。孙蕾民等［5］研制发明的定标活检钳在临床使用，能保证治疗前后活检部位的一致性和可比性。故本实验采用病理组织学免疫学染色和14C-尿素呼气试验（UBT）检测方法和定标活检钳的应用，达到不同检测方法的互补性，有效提高实验的准确性。

Hp根除方案不断推陈出新，M-aastricht-4共识意见，推荐使用铋剂四联方案［6］，但仍有较多的患者存在根除困难。既往研究表明，根除Hp失败的原因［7］有：Hp菌株的耐药性、菌株的基因型、菌株的定植部位及定植密度、患者的依从性、治疗方案等；但还需要关注目前的抗生素同步合用的拮抗作用。本资料结果表明，餐后四联方案观察组Hp根除率96.77%，高于非序贯四联方案观察组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在不良反应方面，两组均较轻，差异无统计学意义（P＞0.05）。同时，在非餐后序贯四联失败后给予餐后序贯四联方案补救，根除率较高达57.14%；表明餐后序贯四联方案更优化，一定程度上可作为补救根除方案。但目前餐后序贯四联方案获得更高Hp根除率的机制尚不明确，这可能与餐后序贯方案的药理学机制相关：阿莫西林作为半合成青霉素类广谱β内酰胺类抗生素，作用点为结合细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP），引起细菌细胞壁破裂致死，系杀菌剂，具有时间依赖性，其对Hp的最小抑菌浓度（MIC）低，约＜0.03mg/L，耐酸性差，且目前耐药率低［8］；克拉霉素作为大环内酯类抗生素，作用点为细菌核糖体，抑制多种蛋白质合成，系抑菌剂，耐酸、半衰期长、最小抑菌浓度（MIC）低，副作用少，易吸收，但目前耐药率较高［8］。10d餐后序贯给药时阿莫西林不但能够延长患者体内的血药浓度高于最小抑菌浓度（MIC），从而延长抗菌活性，本身可以有效根除Hp，减少胃内细菌负荷量，从而增加Hp对克拉霉素敏感性，同时能够破坏Hp的细胞壁，有效阻止克拉霉素流出通道的形成［9］，泵出细胞内部克拉霉素等用药，有效提高餐后2h克拉霉素序贯根除Hp的效果，预防Hp对克拉霉素高的耐药。另外，从抗生素原理看，抑菌剂与杀菌剂同时联用会削弱阿莫西林的杀菌作用。但按照试验中的序贯治疗方案，阿莫西林与克拉霉素在不同时间段用药可以发挥各自优势，形成互补。餐后立即用阿莫西林，既可借助食物的搅拌以较大浓度渗透到胃黏膜黏液层和胃小凹中，又可以避开克拉霉素抑菌作用，阿莫西林得以在第一时间最大限度地杀菌［10］；餐后2h 给予克拉霉素的用药方案，进一步遏制Hp的生长，可维持抑菌时间8h左右，既有效地抑制原Hp基数增长，又为第二次阿莫西林杀菌营造条件，保证杀灭Hp的可持续性［11］。胶体果胶铋胶囊午饭后2h和睡前服用，可以明显避免影响其他药物生物利用度，又可在Hp细胞壁周围聚集并形成较高浓度，减少胃内细菌负荷量，协同杀菌，提高根治率。

综上所述，餐后序贯四联方案根除Hp治疗效果比非序贯四联方案好，能够有效避免抗生素合用的不良反应，提高患者诊疗依从性，值得在临床进一步推广应用。

参考文献

［1］ Xie C, Lu NH. Review： clinical management of Helicobacter pylori infection in China. Helicobacter, 2015,20(1)：1-10.

［2］ Zullo A, Rinaldi V, Winn S,et al. A new highly effective shortterm therapy schedule for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 2000,14(6)：715-718.

［3］ Sugano K, Tack J, Kuipers EJ,et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut, 2015,64(9)：1353-1367.

［4］ 刘文忠,谢勇,成虹,等. 第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告.中华内科杂志,2012,51(10)：832-837.

［5］ 孙蕾民,姒健敏,樊宇靖.一步法内镜标定活检的实验研究. 中华消化杂志,2006,26(7)：488-489.

［6］ Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut, 2012,61(5)：646-664.

［7］ 胡伏莲.幽门螺杆菌根除失败的原因分析和处理策略.现代消化及介入诊疗,2010,15(2)：108-112.

［8］ Su P, Li Y, Li H,et al.Antibiotic resistance of Helicobacter pylori isolated in the Southeast Coastal Region of China. Helicobacter, 2013,18(4)：274-279.

［9］ Vaira D, Zullo A, Vakil N,et al.Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication： a randomized trial. Ann Intern Med, 2007, 146(8)：556-563.

［10］ 郝立然,李娜,韩子岩.餐后序贯疗法根除幽门螺杆菌的疗效观察.临床医药实践,2011,20(2)：88-90.

［11］ 李娜,李海玲,郝立然,等.餐后序贯与非序贯标准三联疗法根除幽门螺杆菌的疗效观察.临床医药实践,2011,20(11)：806-808.

Objective To compare the clinical effects of post-meal sequential therapy for eradicating Helicobacter pylori with non- sequential therapy，provide solution for effective according to Helicobacter pylori. Methods The patients who were diagnosed with helicobacter pylori infection from January 2014 - December 2015 were enrolled in this study，who were randomly divided into post-meal sequential group and non sequential group，with gastroscope pathological histology histologic，immunohistochemical staining and 14 c - urea breath test to evaluate eradication rate method. Results Post-meal sequential is more effective than non-sequential with the eradication of helicobacter pylori（P＜0.05），and ss one of the remedy，The Hp eradication rate was relatively high once again in failure cases receiving with non-sequential therapy. Conclusion The rate of helicobacter pylori eradication is better in post-meal sequential quadruple therapythan non-sequential quadruple therapy，It is worthy of further popularization and application in clinical diagnosis and treatment.

Post-meal sequential therapy Helicobacter pylori Eradication rate

323000 浙江省丽水市中心医院