ANCA相关性肾炎临床病理研究

杨静 袁立英 沈平雁 叶玉燕 王朝晖 陈晓农

ANCA相关性肾炎临床病理研究

杨静 袁立英 沈平雁 叶玉燕 王朝晖⋆陈晓农

目的 分析ANCA相关性肾炎患者的临床、病理特点和长期随访结果。方法 回顾性分析40例ANCA相关性肾炎患者临床特点、病理表现、相关辅助检查结果及治疗效果，并随访了解患者预后情况。结果 40例确诊为ANCA相关性肾炎患者，起病时平均年龄（54.8±16.6）岁，其中32.5%的患者≥65岁，均行肾穿刺活检，根据肾脏病理分型，局灶型11例，硬化型10例，混合型12例，新月体型7例，37例予以激素及免疫抑制剂治疗，3例单用激素治疗，诱导缓解期30例患者给予激素联合环磷酰胺冲击治疗，7例予以激素联合吗替麦考酚酯治疗，肾功能急剧进展者辅以双膜血浆置换及血液透析，重症者予以丙种球蛋白治疗，治疗半年后，完全缓解8例，部分缓解26例，未缓解6例，总缓解率85%。随访观察（78.2±17.2）个月，死亡4例，失访4例，存活32例，其中8例维持透析治疗。局灶型肾脏损害相对较轻，表现为急性肾功能衰竭几率小。硬化型表现为慢性肾功能衰竭的可能性较大，即进展为终末期肾病（ESRD）需维持透析治疗的比例较其余三者增高。结论 不同肾脏病理类型的临床表现及预后差异较大，及时行ANCA检测及肾穿刺活检，根据患者综合情况实施最佳治疗方案，积极防治并发症，规律随访，可明显提高患者的肾存活率、远期生存率和生活质量。

ANCA相关性肾炎 临床 病理 肾功能衰竭 随访

ANCA相关性肾炎是与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）有关的以血管壁的炎症和纤维素样坏死为特征的一组自身免疫性肾脏疾病，临床表现为蛋白尿、血尿、肾功能异常等肾脏损害表现，常伴有肾外器官受累，即表现为发热、贫血、乏力、咳嗽、肺出血、关节炎、浮肿等。其死亡风险与肾损害程度明显相关［1］。2010年多国肾脏病理学家组成的国际协作组通过研究证实肾脏病理分型对ANCA相关性肾炎病情有预测作用［2］。本文探讨ANCA相关性肾炎的临床及肾脏病理特点、治疗效果、临床转归及预后情况，进一步提高对该病的认识，有助于提高临床诊疗水平。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2006年1月至2010年12月上海瑞金医院肾内科诊断为ANCA相关性肾炎的住院患者40例，临床诊断参考Chapel Hill的诊断标准［3］。纳入标准：（1）有完整的临床资料。（2）ANCA阳性，均表现为P-ANCA、MPO阳性。（3）有肾脏病理活检支持。（4）排除其他原因所致肾小球肾炎（如系统性红斑狼疮、肿瘤性疾病、异常免疫球蛋白血症等）。其中男18例，女22例；平均年龄（54.8±16.6）岁。收集患者首次就诊时肾脏损害表现。表现为急性肾功能衰竭8例、慢性肾功能衰竭21例、慢性肾炎7例、急性肾炎4例。

1.2 实验室检查方法 pANCA、cANCA采用间接免疫荧光法检测，抗髓过氧化酶抗体（MPO-ANCA）、抗蛋白酶3抗体（PR3-ANCA）采用ELISA法检测。实验室检查包括血红蛋白、24h尿蛋白定量、血肌酐值、血清白蛋白，均参照既往报道的方法［4］。

1.3 肾脏病理检查方法 所有病理标本均在B超定位下经皮肾穿刺取得，肾组织切片后行HE、PAS、PASM、Masson染色，进行常规光镜、免疫荧光和电镜检查，观察肾组织肾小球及肾小管间质病变情况，即肾小球有无新月体形成及所占比例、袢坏死及肾小管萎缩程度、肾间质纤维化及间质血管病变程度、肾间质炎症细胞浸润情况。肾组织病理分型参照文献［5］分为：（1）局灶型（定义为≥50%肾小球尚正常）。（2）新月体型（肾小球细胞性新月体＞50%）。（3）混合型（定义为正常肾小球＜50%，细胞性新月体＜50%，球性硬化肾小球＜50%）。（4）硬化型（定义为肾小球球性硬化≥50%）。

1.4 治疗方案 40例患者均给予糖皮质激素治疗，15例予激素冲击（甲泼尼龙200～1000mg/d）治疗，3次为1个疗程，1～2个疗程。30例患者给予环磷酰胺冲击治疗，7例予以吗替麦考酚酯（骁悉）治疗，3例单用激素治疗，其中4例患者进行血浆置换，1例因CTX治疗效果不理想，改为骁悉治疗，2例患者因使用骁悉治疗继发严重感染而改用CTX冲击治疗。维持缓解期为小剂量泼尼松口服及间断使用环磷酰胺针或口服硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯治疗。

1.5 疗效判定标准 （1）完全缓解：24h尿蛋白定量＜0.3g，肾功能恢复正常，血清白蛋白＞35g/L。（2）部分缓解：24h尿蛋白定量下降≥50%，血清白蛋白升高＞30g/L，肾功能尚平稳。（3）无效：24h尿蛋白定量＞3g或下降＜50%，血肌酐值上升＞50%。部分缓解和完全缓解合计为临床总缓解［6］。

1.6 统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件。计量资料用（x±s）表示，用配对t检验，计数资料以百分比表示，用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 40例确诊为ANCA相关性肾炎患者，其中男18例，女22例，平均年龄（54.8±16.6）岁。其中32.5%的患者≥65岁（见图1），表现为急性肾功能衰竭8例，慢性肾功能衰竭21例，慢性肾炎综合征7例，急性肾炎综合征4例（见表1）。

表1 40例ANCA相关性肾炎患者的肾脏损害表现及发生率［n（%）］

表2 40例ANCA相关性肾炎患者的肾脏病理类型及相应临床特点［n（%）］

2.2 肾脏病理 40例患者均行肾穿刺活检，病理结果均支持ANCA相关性肾炎诊断，其中新月体形成29例（72.5%），肾小球球性硬化31例（77.5%），局灶节段性坏死8例（20%），球内毛细血管纤维素样坏死12例（30%），肾小管上皮细胞变性10例（25%），所有患者肾间质中均有炎性细胞浸润。根据肾脏病理分型，局灶型11例、硬化型10例、混合型12例、新月体型7例（见表2）。

图1 40例ANCA相关性肾炎患者年龄分布

2.3 诱导治疗 患者确诊后均予以积极治疗，37例予以激素及免疫抑制剂治疗，3例单用激素治疗，诱导缓解期30例患者给予激素联合环磷酰胺冲击治疗，7例予以激素联合吗替麦考酚酯治疗，肾功能急剧进展者辅以双膜血浆置换及血液透析，重症者予以丙种球蛋白治疗，治疗半年后，完全缓解8例、部分缓解26例、未缓解6例，总缓解率85%。24h尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐值、血红蛋白较治疗前差异有统计学意义（见表3）。

表3 治疗6个月后相关指标比较（x±s）

2.4 随访及预后 患者维持缓解期口服小剂量糖皮质激素及间断使用环磷酰胺针或口服硫唑嘌呤或口服小剂量吗替麦考酚酯治疗。随访观察（78.2±17.2）个月，死亡4例，其中3例死于肺部感染，1例死于骨髓抑制伴肺部感染。4例经治疗病情稳定后回当地医院治疗失访。存活32例，其中8例维持透析治疗，人存活率为88.9%，肾存活率为66.7%。排除已行肾脏替代治疗存活的24例患者，末次随访复查血肌酐、24h尿蛋白定量、血白蛋白、血红蛋白较治疗前差异有统计学意义（见表4），10例（37.5%）处于肾病完全缓解状态，9例（41.7%）处于肾病部分缓解状态。

表4 治疗前、末次随访复查相关指标比较（x±s）

3 讨论

近年来在ANCA相关性血管炎引起的肾脏损害即ANCA相关性肾炎的病理、诊断、治疗方面有显著进展，延缓肾病进展，延长肾脏存活时间及患者的生存时间，显著改善患者生存状况。

ANCA相关性肾炎多见于中老年人，本组患者的平均发病年龄为54.8岁，＞65岁者占32.5%，相比既往文献报道的发病年龄有年轻化趋势。以髓过氧化物酶为主要靶抗原的pANCA与ANCA相关性肾炎关系密切。本组患者MPO-ANCA（pANCA）均阳性，提示pANCA阳性对临床诊断本病有重要价值。有报道表明我国ANCA相关性肾炎以MPO-ANCA阳性为主，可能与遗传、地域环境等因素有关［7-8］。

ANCA相关性肾炎因肾脏病理类型不同，临床表现差异较大。局灶型肾脏损害相对较轻，残肾功能较多，肾功能相对稳定，表现为急性肾功能衰竭几率小。硬化型表现为慢性肾功能衰竭的可能性较大，即进展为ESRD需维持透析治疗的比例较其余三者增高。新月体型起病急，肾功能损害重，表现为急性肾功能衰竭，但对激素及免疫抑制剂治疗反应相对较好，肾功能恢复的可能性较大。混合型介于三者之间。肾脏病理分型有助于预测肾脏远期预后。

ANCA相关性肾炎缺乏特异性表现，早期诊断和治疗对患者的肾脏存活率和人生存率有着较大影响，不明原因的肾脏损害伴或不伴有其他多系统临床症状时应完善相关检查，及时行肾活检，根据患者肾脏病理类型及疾病活动程度并权衡利弊实施最佳治疗方案。ANCA相关性肾炎诊断明确后尽早使用激素及免疫抑制剂治疗可促进肾功能恢复，减少ESRD的发生率［9］。相关文献报道ANCA相关性肾炎诱导缓解期治疗首选激素联合环磷酰胺冲击治疗，诱导期缓解率可达88.5%［10］，亦有研究证明激素联合骁悉治疗是ANCA相关性肾炎的有效诱导治疗方法。本组40例患者中诱导缓解期有30例给予激素联合环磷酰胺冲击治疗，7例予以激素联合骁悉治疗，其中2例因继发严重感染将骁悉改为环磷酰胺治疗，有1例因环磷酰胺治疗效果不理想改为骁悉治疗，治疗半年后总缓解率达85%。维持缓解期予以口服小剂量泼尼松及间断使用环磷酰胺针或口服硫唑嘌呤、骁悉治疗，随访时间平均78.2个月，人存活率88.9%，肾存活率66.7%。随着环磷酰胺、骁悉、大剂量糖皮质激素、丙种球蛋白及双膜血浆置换等应用于ANCA相关性肾炎的治疗，现5年生存率较前明显提高，但进展为ESRD需肾脏替代治疗的几率及病死率均显著高于一般人群，本组根据患者的综合情况选择不同的治疗方案，出现并发症及治疗方案不佳时及时调整治疗方案，随访过程中严密监测药物不良反应，提高患者的肾存活率及生活质量，末次随访时肾病总缓解率79.2%。

随着ANCA相关性肾炎治疗水平的提高和治疗效果的改善，长期随访显得尤为重要，在正规治疗的基础上加强随访，有助于进一步提高患者的远期生存率和生活质量。

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Objective To analyze the clinical，pathological features and long-term follow-up results of patients with ANCA associated glomerulonephritis. Methods 40 patients with diagnosed with ANCA associated nephritis from 2006 to 2010 in Ruijin hospital affiliated to Shanghai jiaotong university school of medicine，were retrospectively analyzed the clinical features，pathologic manifestation，auxiliary examination results and the treatment effect，and the prognosis of patients with follow-up of understanding. Results 40 cases of patients with ANCA associated glomerulonephritis，the onset of an average age of 54.8±16.6 years，32.5% of them were over 65 years old，underwent renal biopsy，according to pathological type，focal type in 11 cases，hardening 10 cases，12 cases of mixed type，crescent shape 7 cases，37 cases be hormones and immunosuppressive therapy，3 cases of hormone therapy alone，induction of remission of 30 cases were treated with steroid pulse therapy combined with cyclophosphamide，7 cases be combined hormone mycophenolate mofetil therapy，renal function combined with a sharp progressors after double membrane plasmapheresis and hemodialysis，severe to be gamma globulin treatment，six months，8 cases of complete remission，partial remission in 26 cases，6 cases no remission，overall response rate 85%. Follow-up observation 78.2±17.2 months，4 patients died，4 cases were lost，32 survived，including 8 cases maintain dialysis. Focal type of kidney damage is relatively light，it showed little chance of acute renal failure. Hardening likely manifestations of chronic renal failure，namely the need to maintain progress to ESRD dialysis treatment three higher proportion than the rest. Conclusion The clinical manifestations and prognosis of different types of renal pathology and prognosis were significantly different，and ANCA detection and renal biopsy were performed in time. According to the best treatment plan for patients，and actively prevent complications，regular follow-up can greatly improve the survival rate，long-term survival rate and quality of life of patients.

ANCA associated glomerulonephritis Clinical Pathological Renal failure Follow-up

321000 浙江省金华市人民医院（杨静 叶玉燕）

200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院（沈平雁王朝晖 陈晓农）

563002 贵州省遵义医学院第三附属医院（袁立英）

*通信作者