药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症分析

楼小华 黄明伟 严建平

药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症分析

楼小华 黄明伟 严建平

目的 探讨药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的病因和安全医疗。方法 回顾性分析本院治疗25例药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者的病因、临床特点、治疗、误诊原因和随访结果。结果 药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症可出现程度不一的出血表现。病因以杀鼠药中毒最为常见，普通患者予每日维生素K1针20～30mg治疗有效，严重的患者在此基础上联合新鲜冰冻血浆和凝血酶原复合物治疗可有效控制。结论 药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症早期治疗效果显著，建议初始治疗予以常规剂量维生素K1。

药物导致 维生素K1缺乏 安全医疗

获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症是急诊常见的凝血功能障碍原因之一，常见于杀鼠药中毒、应用广谱抗生素、口服维生素K拮抗剂、吸收不良、肝功能损害等导致。可表现为皮肤、黏膜、内脏出血，病情严重时可危及生命，本病常误诊、漏诊，但早期有效干预，可明显改善预后。本文探讨药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的病因和安全医疗。报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2012年9至2014年9月本院急诊就诊的药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症患者25例，其中男11例，女14例；年龄19～89岁，中位年龄46岁。患者出现轻重不一的出血表现，其中皮下出血12例，脑出血2例，鼻衄3例，牙龈出血10例，咯血2例，黑便4例，血尿14例。有3例患者因严重失血，血红蛋白（Hb）＜80g/L，予输注红细胞治疗。纳入标准［1］：（1）临床上有轻重不一出血表现。（2）凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）＞2倍正常高限，凝血酶时间（TT）、血小板（Plt）无明显异常。（3）维生素K1治疗有效。（4）如患者检测凝血因子，则Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子活性呈不同程度的下降。排除标准：（1）严重肝病，总胆红素＞3倍正常高限。（2）长期服用华法林或其他抗凝药物。

1.2 方法 记录患者病史，监测血常规、凝血功能、凝血因子、肝肾功能等实验室资料，治疗经过，出院后随访情况。随访时间至2015年9月。治疗方法：停止接触和摄入可能引起凝血功能障碍的药物或毒物，明确6h内口服毒物的患者予以洗胃治疗。根据病情分三组治疗方案：PT＜50s，无显著失血的患者仅予维生素K1 20～30mg/d静脉输注。PT 50～100s 或有明显失血的患者，予维生素K1 30mg/d 静脉输注，并予新鲜冰冻血浆200～400ml补充凝血因子。PT＞100s，除上述治疗外，同时输注凝血酶原复合物10～20IU/kg 联合治疗。监测患者凝血功能，恢复正常后逐渐减量，1周后改口服维生素K4片 8mg/d。

1.3 检测仪器 Plt应用日本SYSMEX公司XT-4000i血液细胞分析仪检测。PT、INR、TT、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性应用法国STAGO公司STA-R EVOLUTION全自动凝血分析仪检测。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件分析，计量资料以（x±s）表示，治疗前后患者的PT、INR、TT、Plt、凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性采用配对t检验分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病因 口服溴鼠灵或溴敌隆等抗凝血鼠药18例；皮肤接触农药（药名不详）2例；否认摄入鼠药，后经司法鉴定中心检测出血液中含鼠药1例；曾使用头孢哌酮钠舒巴坦钠针或头孢哌酮钠针4例。

2.2 疗效 经过治疗，所有患者出血停止或好转，见表1。

表1 患者治疗前后的凝血指标比较（x±s）

2.3 随访 23例患者PT恢复正常出院，出院后予维生素K4 8mg/d口服治疗，其中2例鼠药中毒老年女性患者于2周内再出血回院治疗，予维生素K1针20mg/ d静脉滴注1周后出院，序贯口服维生素K4片，4mg 3次/d，3个月后逐渐停药，未再出血。死亡2例，1例患者因严重脑出血，脑疝，家人放弃治疗，死亡；另1例为多脏器功能衰竭男性患者，最终因脓毒性休克死亡。

3 讨论

成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症是急诊常见的凝血功能障碍疾病，病因［2］常见于：（1）吸收障碍：严重营养不良，肠道吸收功能障碍，胆盐缺乏，使用广谱抗生素后肠道菌群失调。（2）利用障碍：严重肝功能损害导致肝脏维生素K存储和合成相关凝血因子减少，香豆素类抗凝药或抗凝血类杀鼠药抑制维生素K活性。缺乏维生素K致使血中维生素K缺乏诱导蛋白Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）大量生成，肝脏合成无凝血活性的凝血因子。

天然维生素K是脂溶性维生素，正常饮食下人体每日可通过绿叶蔬菜和植物油中摄取300～500μg维生素K1［3］，而维生素K2需要由肠道内细菌合成，储存于肝脏。维生素K的生理作用是作为γ-谷氨酰羧化酶的辅因子，在肝脏将凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的含谷氨酸残基侧链羧基化，才能使这些因子具有与钙离子结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，使这些因子具有凝血活性。维生素K在该反应中被氧化，失去活性，须通过维生素K环氧化物还原酶（VKOR）将其还原，这就是维生素K在体内的自循环过程［4］。因此人体每日仅需摄入少量的维生素K就可以维持生理的需要，成人维生素K每日摄入推荐100μg。

短期内维生素K摄入减少，一般不会引起机体出血，研究表明［4］，10μg/d的摄入量维持数周不会延长PT值，但须注意评估其风险。本组4例因静脉滴注含头孢哌酮钠针的患者，有3例为高龄，且长期存在进食少或腹泻状态，出血原因是头孢哌酮钠主要经胆道排泄，在肠道内药物浓度高，抑制肠道菌群合成维生素K2；二是头孢哌酮钠分子含N-甲基巯基四氮唑基团，其可抑制维生素K环氧化物还原酶［5］。与陈海飞等［1］报道一致，本资料中患者最常见的病因是杀鼠药中毒。现阶段国内常见杀鼠药为第二代抗凝血杀鼠剂［6］，如溴鼠灵或溴敌隆等，其半衰期长达24～56d，该类毒物的脂溶性大，以口服中毒为主，罕见于皮肤吸收和呼吸道吸入，容易在肝内聚积且难以排出，长时间抑制维生素K环氧化物还原酶，导致有活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成障碍。

药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的治疗，一是停止中毒药物的摄入，二是维生素K的治疗。维生素K1针的治疗剂量差异较大，陈海飞等［1］推荐大剂量（60～240mg/d）治疗。但维生素K1注射液有严重过敏反应风险［7］，提示24h内总量＜40mg，静脉给药速度＜1mg/min，超剂量用药或静脉给药过快时，不良反应明显增多。本资料25例患者初始使用20～30mg/d剂量，严重时联合新鲜冰冻血浆和凝血酶原复合物单次治疗，病情均得到有效控制，无不良反应发生。患者出院后口服维生素K4片，8～12mg/d，根据病情3～6个月内逐渐减量停药。

综上，药物致获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症常表现多部位出血，病因常见于抗凝血杀鼠药中毒，初始建议予常规剂量维生素K1治疗。本资料样本量偏小，需扩大样本进一步证实。

［1］ 陈海飞,唐杰庆,金玲娟,等.成人获得性依赖维生素K凝血因子缺乏症的维生素K的序贯治疗.中国医师杂志,2011, 13(10)：1414-1416.

［2］ 陈灏珠,林果为.实用内科学(第13版).北京：人民卫生出版社.2009：944-945.

［3］ Booth SL, Suttie JW.Dietary intake and adequacy of vitamin K.J Nutr,1998,128(5)：785-788.

［4］ Wu S, Liu S, Davis CH, et al. A hetero-dimer model for concerted action of vitamin K carboxylase and vitamin K reductase in vitamin K cycle.Theor Biol,2011,279：143-149.

［5］ Matsubara T, Touchi A, Harauchi T,et al.Depression of liver microsomal vitamin K epoxide reductase activity associated with antibiotic-induced coagulopathy.Biochem Pharmacol,1989, 15, 38(16)：2693-2701.

［6］ 邱泽武,彭晓波.重视抗凝血杀鼠剂中毒全面提高临床诊治水平.中华急诊医学杂志,2014,23(11)：1189-1191.

［7］ 中国国家食品药品监督管理总局.药品不良反应信息通报,2011(43)：12-26.

Objective To investigate the etiology and safety medical of drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors. Method Retrospective analysis was performed on the etiologies，clinical characteristics，treatment responses，misdiagnosis reasons and follow-up results of the drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors. Result The patients of drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors could occur varying severely bleeding.The most common cause wasanticoagulant rodenticides poisoning. Moderate patients could be treated by injection of vitamin K1 20-30mg per-day，severely patients needed additional of Fresh frozen plasma and prothrombin complex. Conclusion The early treatment of drug-induced acquired deficiencies of vitamin K-dependent coagulation factors is effective. We suggest initial therapy by conventional doses of vitamin K1.

Drug-induced deficiencies of vitamin K Safety medical

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