注意缺陷多动障碍患者大脑结构和执行功能的相关性探讨

朱云程,李国海

·综述·

注意缺陷多动障碍患者大脑结构和执行功能的相关性探讨

朱云程,李国海

本文就注意缺陷多动障碍以及有密切联系的临床共病的大脑环路与执行功能的临床研究结果进行综述。

注意缺陷多动障碍； 脑； 执行功能； 共病

注意缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)是儿童期常见的一种认知行为障碍,男孩数倍于女孩,男女发病之比为4∶1～9∶1,世界范围内的流行病统计数据显示在儿童精神疾病中以5.2%的患病率排第一[1]。该类障碍可伴发认知损害,特殊的运动和语言发育延迟也很常见。神经心理缺陷在ADHD中广泛存在,如执行功能缺陷,其缺陷范畴覆盖包括反应抑制、工作记忆、延迟满足、计划组织能力、状态调整、设置转换等神经心理损伤[2]。不但ADHD的执行功能缺陷已得到证实,而且这些缺陷也广泛出现在其他儿童少年期精神障碍中。这些发现提示可能ADHD与其他儿童少年期精神障碍的高共病有关。

1 ADHD和常见共病

ADHD的诊断纳入在儿童少年行为和情绪障碍的章节，已得到国内外一致公认；同样也纳入该章节的以行为障碍为主要表现的抽动障碍与ADHD共病概率最高。抽动障碍包括短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍、发声与多种运动联合抽动障碍(Tourette's syndrome,TS)。其中以TS与ADHD共病最具代表性。数据显示60%～80%的TS患儿合并ADHD[3-4],合并情绪障碍的发病率相对少见。在儿童心理发育障碍的疾病中,26%的ADHD共病孤独谱系障碍[5]；在儿童及少年期发病的强迫性障碍(obsessive-compulsive disorder,OCD)统计中(50%的OCD在儿童青少年时期发病),25.5%的ADHD患儿合并OCD[6]。另外,共病情绪障碍、品行障碍、对立违抗性障碍、精神发育迟滞也相当普遍[7]。并且疾病的严重性与ADHD共病的严重性和更长的发作时间和持续时间相关。

2 ADHD的神经科学

ADHD病因和发病机制不明,目前认为是大脑连接网络异常所导致的症状,可能与某些脑区的异常连接有关。ADHD常常不是单独出现,而是以共病的诊断出现。这提示了脑部多区域或是单区域功能不良会影响多区域整合联结。近10年来的探索涉及到很多学科的理论，其中关注并且成为研究热点的领域为神经影像学和神经心理学相结合的分支学科。随着近来神经影像学的高速发展,为ADHD的病因和发病机制提供了解剖学成像的证据。神经心理学是研究脑与心理或脑与行为之间相互关系的科学,神经影像结合任务态的认知心理学研究,可以更好地解释ADHD的发病机制。

2.1 ADHD神经影像学研究进展 在临床上发现,ADHD逐渐被认为是一种神经发育源性疾病,几乎均在儿童期起病,随着年龄增大逐渐趋向好转。因此,考虑ADHD的发病机制和大脑神经纤维的发育异常或损伤可能相关。大脑作为一个执行的中枢,需要完成复杂的认知、情绪的任务和调节,也必须要大脑作为整体的网络来完成,而并非单独某一区域的结构与功能异常致病。神经影像学对ADHD也大致经历了3个阶段：前额叶功能低下假说、额叶-纹状体假说、皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortico-striatal-thalamo-cortical,CSTC)环路模型假说。

2.1.1 前额叶功能低下假说 假说认为ADHD的致病可能是因为前额叶的体积减少和代谢功能异常所致。ADHD的特征性症状为注意缺陷和多动,神经心理学上表现为反应抑制、工作记忆[8]以及操作能力降低。神经影像学研究初期的ADHD的sMRI研究[9]中关注全脑的功能和体积的改变,Castellanos等发现ADHD全脑体积较正常对照组减少3%～5%,并且随后发现前额叶、基底节、胼胝体、顶叶体积异常；国内同一时期的研究[10]也证明前额叶和纹状体的体积减少与反应抑制缺陷有关。早期认为,前额叶功能活性低下可能是致ADHD症状发生的主要原因[11]。

2.1.2 额叶-纹状环路异常假说 随着研究的进一步深入,发现ADHD的发病与额叶和纹状体结构的功能传递异常存在相关,额叶-纹状体神经环路异常假说被普遍接受。fMRI研究发现前额叶、侧纹状体的体积减小[12]。在执行应用任务态fMRI研究[13]发现,ADHD在冲突的任务中,前额叶、顶叶纹状体功能功能低下。研究较多的脑区在腹外侧前额叶、背外侧前额叶、前扣带回、纹状体(尾状核、壳核)。目前的各种神经影像学研究显示,ADHD与正常对照组相比,可能存在一些脑区的功能缺陷,ADHD的病理基础可能与异常的神经环路有关,尤其在皮质、纹状体、丘脑区域。该时期的研究显示ADHD患儿的额叶-纹状体体积和功能低下存在相关,提示额叶-纹状环路异常在ADHD发病中起到重要作用。

2.1.3 CSTC环路模型假说 CSTC环路的关注开始是在TS的研究中,该环路模型的研究[14]发现TS患者的额顶叶以及躯体感觉运动皮质变薄,同侧前中扣带皮质和纹状体自身连接增强,但是远距离连接减弱,提示环路内连接模式发育不成熟[15]。相关DTI研究[16]同样提示在TS的病理生理学中,基底节、丘脑的异常起到重要作用。同时期的神经影像学研究发现儿童与成人抽动障碍患者的基底节部位尾状核体积明显减小,左侧海马局部性灰质体积增加。对发声抽动的fMRI研究发现抽动障碍患者基底节和下丘脑区域激活异常,推测发声抽动的发生与皮质下神经回路活动调节异常有关。近年来不断有文献[17-19]报道CSTC环路异常在ADHD、OCD中也广泛存在。以上的共性使神经影像学和神经心理学研究同时开始关注ADHD的CSTC环路异常是否和TS、OCD具有相似的发病生物基础,并取得了研究进展。Xia等[20]发现ADHD的前额叶、纹状体、丘脑、海马容量显著减少,从而损害了注意和执行功能。ADHD相关的认知行为障碍可能不是单独脑区的异常致病,而是存在脑内结构网络的异常而最终发病的可能。神经环路连接的前额叶和基底节受到更高的关注,该环路是调节反应抑制的中枢[21]。一项Meta分析纳入了16项功能神经影像的研究[22]显示,额叶功能低下并且影响到前扣带回、前侧额叶和前额叶下皮质,相关区域也包括基底节,纹状体和部分顶叶皮质;证实了CSTC环路在ADHD起病中的重要假设,环路的紧密连接在执行功能中发挥重要作用。总之,在关注ADHD以及相关共病中,它们的CSTC环路的异常激活是导致执行功能异常的关键。而在执行功能的神经机制的调控上,CSTC环路都是参与其中的,但是具体的神经机制上存在着一定的区别。OCD与额叶纹状体网络的某些区域代谢活动增强有关,在静息状态和任务操作状态下均如此[18]；相反,ADHD与静息状态和刺激状态下额叶纹状体活动低下有关[19],这也为执行功能任务设计提供了一个方向。

任务设计与神经影像关系密切。在过去的10年中,MRI经常用在ADHD和对照组的解剖差异中,发现在脑容量上,如前额叶、基底节均有差异,这为研究ADHD在脑结构中的改变而投射在神经心理学和特殊的表型打下基础。神经心理学的发现提示反应抑制、延迟满足和执行功能的潜在缺陷广泛存在于ADHD、TS和OCD中,而在这些假设的神经心理学缺陷中都和CSTC环路功能失调有关。虽然机制不明,但是前额叶皮质、纹状体和丘脑的环路神经传递系统和神经心理学上述表型缺陷相关[23]。

2.2 ADHD神经心理学研究进展 神经心理学是研究脑与心理或脑与行为之间相互关系的科学；神经心理测验是其众多研究方法中的一种,旨在通过测验来间接了解大脑不同区域功能和测量患者在脑损伤时所引起的心理变化特点。传统神经心理学理论基本来自对成人脑损伤的研究,但儿童的神经心理机制及其特征与成人有所不同。因儿童大脑功能的分化和其所涉及的神经网络的串联与并联机制,更突出体现在当神经系统受损时,可通过建立旁侧通路来补偿受损功能。如儿童语言中枢受损时,可依靠很强的代偿功能建立旁路通路,或可建立新的中枢域以恢复语言功能。同样,儿童期各感知觉系统的相互影响与作用,也比成人明显,一个系统受损时容易罹及另一系统的功能。另外,儿童大脑各系统的发展是交替出现的,低级中枢的髓鞘化完成早于像额叶类的高级中枢,感觉系统和运动系统的髓鞘化完成早于整合系统。说明此期大脑各系统发生某种功能障碍时,较难确定是发育迟缓所致还是器质性病变的结果。儿童期的神经心理功能较之成人更具代偿性和可塑性,代偿机制下较少形成类似成人脑损伤者所见特定持久性障碍,所以大部分的儿童少年期精神障碍在成年后可以得到自然缓解甚至自愈。须强调的是,儿童神经心理学检测及其结果和解释也与成人有所不同,测试结果往往有较大的不确定性和局限性。当然,有些脑损伤儿童存在特定的神经心理反应和有相应的神经病灶,如ADHD可表现相对特定的神经心理反应,影像技术也发现其特定区域的病变。另一特点是,儿童神经心理特征较少独立表现,往往伴随复合症状出现。

建立神经心理学理论模型的目的是在于探讨ADHD以及相关共病的病因及病理机制,进而指导临床诊断、治疗与康复。目前关于ADHD有5种理论模型(延迟转移模型、行为抑制/促进模型、抑制模型、认知能量模型、执行功能模型)中,执行功能模型受关注度最高。

2.2.1 执行功能模型 执行功能内涵复杂，并涉及到多重高级的认知能力，业界至今无统一的标准。目前执行功能的定义是指个体对自己的意识和行为进行监督和控制的各种操作过程,包括了反应抑制、自我调节、工作记忆、认知灵活和计划等方面的多种高级认知加工过程。目前对ADHD执行功能的神经心理学基础研究,最受到普遍认可的、广泛接受的模型是Barkley[24]基于大量ADHD的执行功能不同严重程度缺陷的研究结果,提出的执行功能缺陷模型。该理论模型提出反应抑制缺陷是ADHD的核心缺陷,其导致执行功能的广泛受损,从而各种使得ADHD患者在自我控制和目标行为中出现紊乱,表现在临床症状中可观察到的行为问题[25]。

执行功能有“冷” (cool)、“热” (hot)功能之分。“冷”执行功能是自上而下的过程,从实质上说是纯粹的认知过程,由抽象的、去情景化的问题所诱导有关,包括持续注意、任务转换、工作记忆等。“热”执行功能包括自上而下和自下而上两个过程,自下而上的的作用要比诱发“冷”执行功能的作用重要。包括激励/犒赏、动机、情感的认知过程和情感性的决策(危险状况下的决策)过程[2]。

Sonuga-Barke[26]提出双通道假说：一条通路为反应抑制缺陷,导致了相应的行为紊乱,神经病变基础是腹侧、背侧皮质-纹状体环路；第二条通路是为延迟厌恶缺陷,其相应的神经病变基础是边缘(额叶中部和眶额叶)-腹侧纹状体环路。ADHD的“冷”和“热”执行功能和双通路假说吻合。“冷”执行功能对应背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,简称DL-PFC)区域,与抽象思维有关。“冷”执行功能受CSTC环路调控,包括DL-PFC和纹状体尾状核顶部。冲动起源于DL-PFC投射到纹状体尾状核的顶端,然后传出至丘脑,最后返回到DL-PFC,研究认为这条环路与调节执行功能、问题解决和认知功能如目标的表示和维持、对不同作业的注意分配等有关。“热”执行功能与另一个CSTC环路有关,包括眶额叶(OFC)、尾状核的底部和丘脑。“热”执行功能对应眶额叶皮质(orbitofrontal cortex,简称OFC)区域,与高度的情感反应有关,需要灵活地评价刺激的情感意义。

“冷”执行功能包括持续操作任务、Stroop任务、Go/NoGo任务、伦敦塔任务、河内塔任务等用于研究儿童的反应抑制、工作记忆、注意灵活性等的缺陷。以往较多关注于“冷”执行功能中,“热”执行功能随着研究的深入,也开始成为了热点,主要有延迟满足任务、反向选择任务、儿童博弈任务等。

2.2.2 反应抑制理论 在“冷”执行功能的研究中,反应抑制是执行功能的核心成分。反应抑制决定多种心理过程如何协调工作,以及在成功实施一项任务过程中起重要作用。从狭义上讲,较多研究者将反应抑制与执行功能等同起来看。反应抑制是指当追求一个认知表征目标刺激时,抑制对无关刺激翻译的能力。因ADHD反应抑制缺陷的存在,个体通常表现出持续性错误,即个体持续发出本应受到抑制的行为。这种持续性错误被反应抑制理论解释为：由于其无效或不成熟抑制机制而不能抑制与目标冲突的强势的、占先的反应倾向。经典的Stroop任务就包含了反应抑制，任务要求受试对象根据规则对干扰规则实现的字色(任务显示的信息)和字义(要求报告的信息)之间的冲突进行抑制控制；当成功地抑制了这种冲突时,测试对象才能完成该任务。

2.2.3 延迟厌恶理论 在“热”执行功能的研究中,延迟满足是经典的范式。延迟满足指的是为了长远的利益而自愿延缓目前的满足的一种抉择取向,在等待中可以体现自我控制能力。延迟满足是幼儿自我控制的表现,也是心理成熟的表现,能够反应个体在面对某些诱惑时,是否可以选择长远利益而控制即刻的获取冲动,放弃即刻的选择趋向,在等待中可体现个体的自我控制能力。延迟满足不仅是儿童自我控制的核心,也是儿童情绪调节的重要成份；成为“热”执行功能的客观检测标准。延迟满足能力可以预见未来更容易发展出较强的工作和学习效率;在获取目标时,更能经受即刻满足的诱惑,而实现长远的、高价值的目标。获取它的发展是个体完成各种任务、协调人际关系、成功适应社会的必要条件。延迟满足的核心包括自我调节和自我控制,是研究“热”执行功能的经典方法。

3 总结

神经脑影像学研究给予很大的启示，TS在CSTC环路外的结构如海马、杏仁核神经连接数量和体积较正常对照组显著减少,ADHD未见类似报道[23]。TS患者无论是否共病ADHD,均显示CSTC环路结构的脱抑制状态,在前额叶、纹状体、丘脑结构的神经连接数量和体积显著减少，与ADHD具有高度的一致性[14,27]。这两种疾病的执行功能缺陷很可能源于相似的病理解剖学基础。而与之相反的是,虽然均是CSTC环路异常,OCD与额叶纹状体网络的某些区域代谢活动增强与灰质体积增加有关,在静息状态和任务操作状态下均如此,而且OCD症状严重程度也与纹状体、前眶额叶皮质的功能连接增强成正相关[18]。以往大量的神经心理研究的ADHD数据来自于ADHD单病种的研究,共病的诊断往往被作为干扰因素或排除标准而不接受入组；然而客观上的高共病率提示即使数据真实可靠,其结果也缺乏普遍性。ADHD在执行认知功能任务态时也表现为前额叶皮质区的活动异常[2]；在TS与ADHD中分别进行该测验并取得的缺陷结果已得到证明。但是测量反应抑制缺陷中因TS和ADHD的共病分类而产生的冲突结果[28],提示反应抑制缺陷在TS患者中可能归因于ADHD的共病。反应抑制缺陷在TS与ADHD共病中的研究没有得到很好的解释。在ADHD与OCD共病的研究[29]中,国外的研究发现ADHD倾向于选择等待时间短的小的奖励,而不是延迟后选择等待时间长的大的奖励。ADHD患者存在延迟厌恶,即在面临小的即时奖励和大的延迟奖励时,往往呈现出延迟厌恶的倾向；而在OCD的疾病模型中缺乏足够多的延迟满足研究数据参考。Abramovitch等[17]关注到ADHD与OCD在症状学领域中比较多的集中在行为的冲动的判断上,因为从来不拿来比较,直到现在都被误认为彼此相类似,但其实两者间的活动模式差别很大,甚至具有本质差异。CSTC环路异常也支持ADHD与OCD的病理生理学基础可能完全不同。绝大多数的神经心理学研究数据均建立在疾病组和正常对照组的对照差异具有的统计学意义,从而得出相关结论,而忽略了疾病间的比较。相信随着科学研究的深入以及神经影像学和心理学的不断交流融合,关于ADHD及其相关共病的执行功能研究会发现越来越多的有据可循的线索。

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R749.94

A

1005-3220(2017)05-0351-04

2016-01-24)

上海市卫计委重点专科项目(ZK2015B01)

200035 上海市长宁区精神卫生中心(朱云程)；镇江市精神卫生中心(李国海)

李国海,E-Mial: liguohai744@163.com