脂联素与临床各系统疾病相关性的研究进展

张艳珍，何 山，袁志平

（西南医科大学-研究生院，四川 泸州 646000）

脂联素与临床各系统疾病相关性的研究进展

张艳珍，何 山，袁志平

（西南医科大学-研究生院，四川 泸州 646000）

脂联素（APN）是一种主要由脂肪组织（白色脂肪组织为主）分泌的蛋白多肽，也叫Acrp30、AdipoQ、ApM1、GBp28，有gAPN、fAPN、LMW、MMW、HMW 5种形式，存在Adipo-R1、Adipo-R2、T-钙粘素3种受体，是一种由脂肪细胞分泌的细胞因子，具有多种生物学活性。目前研究其与人体各个系统疾病均有相关性，本文就这点展开综述。

APN；脂联素；系统疾病

1 呼吸系统疾病

COPD是由炎细胞、因子介导的慢性非特异性疾病。研究发现气道上皮细胞可分泌少量脂联素，脂联素阻碍巨噬细胞分泌促炎因子IL-6、TNF-α，诱导单核巨噬细胞释放IL-1、IL-10等抗炎因子，抑制气道炎症，阻止COPD急性发作。

支气管哮喘以气道炎性、高反应性、气道重塑为特点，APN与哮喘的发生、发展相关，机制：1）抗炎作用，抑制气道慢性炎症；2）抗氧化、凋亡，促修复，参与气道保护；3）激活AMPK通路，负性调节气道平滑肌细胞增殖，改善气道重塑。

2 脂联素与循环系统

APN参与脂代谢，循环APN越高，HDL-C越高，甘油三酯越低。APN通过改善糖代谢、胰岛素抵抗，促糖摄取、脂肪氧化及抑制内皮增厚、血管粘附分子表达发挥抗动脉粥样硬化活性，其本质是抗炎。冠心病人血APN较BMI无差异的非冠心病人低，心梗、不稳定型心绞痛与健康、稳定型心绞痛者比，血APN前者显著低于后者。国外研究显示APN与心梗后MACE（主要不良心血管事件）负相关。

3 消化系统

近年，APN与肿瘤的研究已是热点，APN越低，越易患肿瘤。APN可抑制肿瘤细胞增殖、促凋亡，参与肿瘤侵袭、转移。APN通过PTPIB途径，抑制瘦素介导的JAK2和STAT3活化，抑制OE33OAC食管癌细胞增殖、转移、侵袭。肝癌研究方面，APN下调USO-2，CyclinD1表达减弱，细胞周期抑制。APN与胰腺癌、结直肠癌的研究也有类似相关性。

4 泌尿系统

正常人尿中可检测到APN，源于近端小管分泌及肾小球滤过，APN于滤过膜处可发挥抗炎、抗纤维化、抗氧化作用，与基底膜足细胞病变相关，参与尿蛋白形成。Tsioufis观察到APN越低，越易发生高血压后微蛋白尿，APN与尿蛋白排泄率负相关。终末期肾病、透析、中度肾衰及肾病综合征患者体内APN升高，Sweiss.N研究终末期肾病，发现其血APN是正常人3倍。对肾透明细胞癌的研究也证实术前APN水平与肿瘤肿瘤大小、转移及侵袭相关。

5 造血系统（白血病）

白血病是造血干细胞来源的恶性克隆性疾病，在肿瘤相关研究中发现APN参与白血病发生、发展，特别是髓系白血病（淋巴系白血病与APN未见线性关联），低APN是独立危险因素，随治疗推进，APN渐上升致正常水平，具体分子机制尚不清楚。

6 免疫、代谢系统及内分泌系统

近期研究还发现APN与自身免疫性疾病有关。Tossirot研究中发现给或不给治疗，自身免疫病（类风湿性关节炎、干燥综合征等）患者血APN都低于正常人。刘洋、肖国卫检测到血APN与IgG、IgM、RF正相关，深入研究认为APN通过刺激滑膜处细胞分泌基质金属蛋白酶MMP及内皮生长因子，诱发关节免疫炎性反应。APN在骨骼肌代谢中活化GLUT4，促进胰岛素功能，介导葡萄糖转运，脂酸氧化供能。肝脏中，APN降低G-T6-P酶、磷酸烯醇式丙酮酸酶活性，抑制糖原合成，促脂酸氧化，减少肝脂肪沉积。

7 神经系统

偏头痛是一种代谢障碍相关性神经系统疾病，表现为胰岛素抵抗、血脂升高，肥胖是其危险因素。兴奋性神经毒性指兴奋性神经递质应激性增多，但摄取不增反降，有害递质堆积，损伤神经组织，APN可抑制该过程发生：保护血脑屏障破坏；抗炎、抗氧化应激；抑制NF-Kβ通路激活，对抗神经损伤。

8 肌肉骨骼系统

APN除参与骨骼肌能量代谢外，还与骨代谢、骨质疏松发生关联。多个研究显示APN与骨密度呈负相关，美国一项调研发现APN与胸椎骨密度负相关，Yamngnchi分析其机制为APN激活AMPK，抑制TNF-α/RANKI，诱导破骨细胞分化、成熟。也有动物实验显示APN与骨代谢、骨密度无相关性，后续研究需深入。

9 生殖系统

EC（子宫内膜癌）为女性常见恶性肿瘤之一，APN与EC细胞增殖、凋亡、扩散及盆腔淋巴转移相关。Ashizawa N等发现L/A（瘦素/脂联素）值、Leptin（瘦素）与EC正相关，APN与EC负相关。APN外显子（T→G）、非编码区（G→C）突变可致EC发生。低APN是GDM的危险因素，可致巨大儿、子痫，增加剖宫产率。APN通过“下丘脑-垂体-性腺”轴调节生殖活动，研究发现子宫内膜异位综合征患者腹水APN含量降低。

10 其他（术后切口感染、乳腺癌、前列腺癌、）

Akihisa.M对40例结直肠癌患者术前、术后1、3、5、7天血APN测量后分析，术后切口感染与非感染组血APN均先短暂下降后恢复术前水平，感染组整个围手术期血APN低于非感染组（3.82±0.4，7.81±0.8，P＜0.001）；Logistic分析显示术前低APN是切口感染的独立危险因素（OR=0.477，95%CI=0.243-0.934，P=0.031）。推测APN与术后切口感染相关。APN与前列腺癌、乳腺癌的关系类似与其他恶性肿瘤，主要扮演“保护者”角色。

11 结 语

脂联素生物活性多样，对人体具有积极作用，因此增加体内APN量成为研究新热点。目前发现噻唑烷二酮类药物（罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮）、ADD355（APN受体激动剂）、磺胺类药物、降压药（ACEI类，培哚普利、ARB中的替米沙坦和氯沙坦、β受体阻滞剂、β2受体激动剂）、降脂药类（亲水他汀类、苯扎贝特、非诺贝特）、中药类（地黄中的梓醇、黄芪、姜黄素）、保健类（鱼油、共轭亚油酸、多不饱和脂肪酸、绿茶提取物）等可不同程度提高循环APN水平。此外，有氧运动及饮食（某种地中海饮食方式）也有助于APN增加。在提倡“精准医疗”的当代，开发出稳定性、可靠性、安全性更高的靶向药物（APN增高剂）是未来研究方向，APN将真正应用于临床。

[1] Miller M,Cho J Y,Pham A,et al.Adiponectin and functional adiponectin receptor 1 are expressed by airway epithelial cells in chronic obstructive pulmonary disease.[J].Journal of Immunology,2009,182(1):684-91.

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本文编辑：吴玲丽

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ISSN.2095-8242.2017.010.1971.02