恶性肿瘤相关性静脉血栓栓塞事件研究进展

毕乙瑶 综述 刘晖 审校



恶性肿瘤相关性静脉血栓栓塞事件研究进展

毕乙瑶 综述 刘晖 审校

恶性肿瘤患者发生静脉血栓栓塞事件(venous thromboembolic events,VTE)的风险是无恶性肿瘤患者的4-7倍[1-2]。肿瘤相关性静脉血栓栓塞事件(cancer-associated venous thromboembolic events)是恶性肿瘤第二大主要致死原因，且总体死亡率在合并两种疾病上呈上升趋势[3]。VTE事件包含肺栓塞及下肢深静脉血栓事件。在很多恶性肿瘤病例中，无症状的静脉血栓栓塞事件常常在以肿瘤分期或治疗为目的的常规CT检查中被发现，且近期报道的发生率为34.8%[4]。

流行病学

一、发病率

在英国一项流行病学调查[4]中发现，在对8.2万恶性肿瘤患者及与57万与之年龄配对的对照组患者中，所有恶性肿瘤发生VTE事件的风险为13.9/1000人年(95%CI: 13.4-14.4)；近期Horsted等[5]对38项独立研究荟萃分析，以肿瘤可能发生VTE事件为风险对患者进行危险分层，处于中等危险度的患者发生VTE事件的总体发生率为13/1000人年(95%CI: 7-23)。在高度风险患者，如肿瘤发生转移、增加发生VTE事件风险的治疗，其总体发生率为 68 /1000 人年(95%CI, 48- 96)。

二、危险因素

最近一项研究[6]发现，高龄、过去1月内做过需要气管插管的大手术、口服避孕药、不明原因的深静脉血栓而未使用抗凝药是发生肺动脉栓塞的危险因素。而已经治疗后的肿瘤及不活跃的恶性肿瘤、吸烟、肥胖及妊娠，不会增加患肺栓塞的机率。

高龄(大于60岁)肿瘤患者发生VTE事件更高，而对于一些特殊肿瘤，如胰腺癌、间皮瘤及肺癌中的血栓发生率却恰恰相反，在年轻患者中发生率高于年长患者；诊断时间以3月为界，发生血栓事件的风险由高至低，其原因可能与住院时采取大量的治疗措施等相关，可能包含手术治疗及放化疗；化疗可以使VTE事件的风险增加，尤其一些血液系统疾病[7-8]的治疗；在对胸腹腔肿瘤的外科等全麻手术患者观察中，手术可导致发生的静脉血栓风险增加，仍不除外肿瘤引起VTE；研究[9]显示，肿瘤分期越晚，则发生VTE的风险也就越高，分期越晚,发生血栓事件的相对危险度也随之增加。

三、各类肿瘤血栓事件发生率不同

在对1988年-2000年345名患者研究[10]中，颅内肿瘤发生VTE风险最高，其标准化发病率比为47.3。在两项研究[5，10]中同样观察到脑肿瘤具有高风险，为200/1000人年(95%CI：162-247)。腹部及胸腔内肿瘤有较高的VTE发生率，其中肺癌的VTE发生率占第四位[4]。胰腺癌、脑肿瘤和其他消化系统肿瘤，淋巴瘤与其他类型肿瘤相比，均具有较高的相对危险度。胰腺癌发生VTE对于同基线水平的恶性肿瘤患者的相对危险度为8.25(95%CI：4.73-14.48，P<0.0001)，其他消化系统肿瘤及脑肿瘤相对危险度仍较高，且均超过5.0，分别为5.6及5.55。女性肿瘤患者中，卵巢癌发生风险最高，其次为乳腺癌和生殖系统肿瘤，而在男性肿瘤患者中，前列腺癌为7.9。

预测因子

依据 Khorana表(已行化疗的肿瘤患者)或 Vienna 静脉血栓栓塞事件风险评分量表评分，有助于识别发生静脉血栓事件的高风险肿瘤患者

一、预测发生血栓事件的量表：Khorana表

一个用Khorana表和同时使用获得危险评分模型对大约2700例癌症患者的前瞻性研究[11]数据表明：分数范围从0到7,得分越高表明VTE的风险更高。根据这一模型,在中位随访时间2.5个月观察中，低风险患者VTE的发生率为0.3%(0分),中度风险患者发生率为2.0%(1或2分),而高风险患者(≥3分)发生率为6.7%。。其他研究[12]也证实了评分模型可以识别发生VTE的高风险患者。其可能有助于临床上早期识别发生静脉血栓事件的高风险肿瘤患者，但中国关于识别高风险的量表研究相对较少，国外人群的发生率可能与国内人群有差异，仍需国内相关研究证实量表可行性。

二、预测肿瘤合并静脉血栓事件患者死亡事件

在一项多中心、随机、多变量分析研究[13]发现，将年龄、心率、收缩压、体重、近期制动、肿瘤转移作为30天患者死亡率的预测因子，分为低危组、中危组、高危组、很高危组，分别为1-4级， 在508名患者队列中，22.2%的患者被分组为低危组，30天死亡率为4.4% (95%CI：0.6%-8.2%),而高危组为29.9% (95%CI：25.4%-34.4%);在另一队列中，18%的患者被分组为低危组，但30天死亡率为 0%, 而高危组患者病死率为19.6% (95%CI：14.3%-25.0%)。依据这些变量，对具有急性肺栓塞患者进行危险分层，可能更好地判断患者的预后。研究可能也提示肺栓塞事件是患者近期死亡的预测因子。

抗凝相关问题

一、抗凝治疗获益

一项对超过8000名肺癌患者的回顾性队列研究[14]提示接受口服华法林抗凝的肺栓塞患者中位生存期是未抗凝患者的4倍(32.9月及6.1月)。 在一项对1150名患者多中心、双盲、安慰剂对照试验研究[15]表明，即PROTECHT[15]试验表明，低分子肝素可以降低接受化疗的转移性或晚期肿瘤患者VTE的发生率。另一项类似试验研究[16]，在平均3.5个月的抗凝治疗中发现，抗凝组静脉血栓栓塞事件的发生率为1.2%,而安慰剂组为3.4%，提示抗凝可以降低接受化疗肿瘤患者发生VTE的风险。Douma等[17]报道，在对无症状肺栓塞患者的3月随访中，无血栓事件发生。Paul等[18]对无症状血栓患者长达1年的回顾性队列研究中发现，出血并发症、生存率均与有症状肺栓塞患者相似，其出血风险分别为12.5% 和8.6% (P=0.50)，死亡率分别为52.9% 及53.3% (P =0.70)，两者差异无统计学意义；这项结果为两种肺栓塞患者给予相同的抗凝治疗提供间接的依据；研究[19]显示，无症状VTE的6个月死亡率，相比较有症状VTE患者死亡率无统计学差异，分别为45.0%和47.5%，但高于无静脉血栓事件的肿瘤患者对照组(26.7%)，又有研究[20]发现中央型的肺栓塞较亚段肺栓塞患者预后更差，而亚段肺栓塞与无肺栓塞患者生存率上无统计学差异(P=0.92)。

二、抗凝治疗

对于抗凝药物选择华法林还是低分子肝素仍有争议，一项研究[21]表明，肝素及华法林对于肿瘤相关的复发性VTE两组比较，其两者抗凝导致的大出血风险及总死亡率无统计学差异，但肝素能减少非大出血的风险(HR, 0.58 [95%CI, 0.40-0.84];P=0.004)。而肿瘤合并肺栓塞患者似乎对维生素K拮抗剂效果不明显，因此导致在抗凝治疗下仍有较高的VTE复发率[22]。也有研究[23]阿司匹林抗栓和肝素抗凝用于肺栓塞的预防，但效果不确切。一项研究将342名经小剂量糖皮质激素和雷利度胺诱导治疗和美法兰+糖皮质激素+雷利度胺巩固治疗的多发性骨髓瘤患者随机分为小剂量阿司匹林组和低分子肝素抗凝组，两组相比VTE发生率分别为2.27%和 1.20%(绝对率差无统计学意义)。肺栓塞的发生率分别为1.70%和0.0%。在对发生静脉血栓栓塞低风险的，以前未接受雷利度胺治疗的多发性骨髓瘤患者，阿司匹林较低分子肝素而言可能有效且更经济。但阿司匹林对于静脉血栓栓塞性疾病和心腔内血栓形成抑制作用较弱，其抗栓疗效明显弱于其他抗凝药物，故试验结果有待进一步研究验证。而另有研究[24]显示,多变量分析证明接受<150 IU·kg-1·d-1低分子肝素组患者患致命性肺栓塞的风险更低(OR== 0.2; 95%CI: 0.06-0.8),并且发生大出血的风险更低 (OR==0.6；95%CI: 0.3-1.0)。在抗凝时间上，延长抗凝时间至4周可以降低VTE的发生率，而出血风险无统计学差异[25-26]。一项研究[27]显示，在410位年龄75岁或更年轻的已经行3月-7月的抗凝治疗的VTE患者，以D-二聚体阴性及一月后结果阴性及未再次抗凝为依据终止抗凝，对其进行大于2.2年的随访，符合条件的停止抗凝的患者中，男性VTE的再发生率较高,为9.7%，女性患者的发生率较低，约5.4%。该试验得出，D-二聚体阴性可能作为终止抗凝的指标，但肿瘤患者有较高的VTE复发率[21]，对于该类患者是否能以D-二聚体作为终止抗凝的指标仍需相关试验提供证据。

三、指南中抗凝建议

一旦肺栓塞或同时伴发的深静脉血栓被确诊，指南推荐对于无症状的肺栓塞需要进行与有症状的肺栓塞相同的长期抗凝治疗，建议用低分子肝素抗凝至少3个月，或使肺栓塞治愈[28]。所有指南[28-30]反对使用常规预防静脉血栓在大多数的癌症患者。例外是需要使用雷利度胺化疗多发性骨髓瘤患者，因为在这类患者中,VTE的发生率高，有报道[7]发生率为23%-75%。预防性抗凝推荐伊诺肝素(每天40毫克的剂量皮下注射或华法林,ASCO推荐国际标准化比率在1.5，ACCP推荐维持在2.0-3.0)，对于发生VTE高风险患者,比如那些Khorana得分3分或更高或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，ASCO指南推荐向病人交代预防性抗凝治疗的风险和益处,且ACCP指南建议抗凝使用低分子量肝素和依诺肝素。在高风险患者抗凝可能使这类患者改善预后。在评估肿瘤患者发生VTE的风险后，对于中等风险及以上的肿瘤患者，抗凝治疗仍是指南[28-30]所推荐。

展 望

国外研究中有相关量表评分作为识别高风险VTE事件的危险分层提供参考，但国内相关研究仍较少，仍需探索一些适合国人的相关危险分层量表。对于亚段肺栓塞或无症状肺栓塞患者相关研究较少，需要更多的临床研究为此类患者提供抗凝治疗依据，及对于生存率、死亡率的影响。在抗凝药物的选择上，仍需要大量研究比较药物之间的疗效及出血风险。由于肿瘤患者有较高的血栓事件复发率，对于该类患者是否能以D-二聚体作为终止抗凝的指标仍需相关试验提供依据，抗凝时间的选择可能需要进一步通过临床研究进行探索，为抗凝治疗的疗程提供相关依据。关于抗凝治疗在恶性肿瘤相关性肺栓塞的生存率及死亡率研究仍较少，故仍需要更多的临床研究来评估预防性抗凝对于生存率和死亡率的影响。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.050

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2016-07-19]