肺癌早期诊断现状与未来展望

甄丽芳 凌敏



肺癌早期诊断现状与未来展望

甄丽芳1凌敏2

肺癌是全世界癌症相关死亡的首要原因，约占所有恶性肿瘤的27%[1]。因此对于肺癌早期诊断至关重要，标准支气管镜检查对于准确定位和活检肺部病变能力有限。先进的支气管镜诊断领域快速发展是由于电子技术的发展和小型化。带有小外工作直径,再加上微型径向和凸超声波探测的支气管镜可以精确地用于中央和边缘肺部病变定位和活检,同时可避开血管结构。计算机处理能力的增加可以计算分析原始数据的三维重建，以启动虚拟支气管镜检查(VB),并提供给支气管镜操作者支气管镜检查前的预览程序。导航支气管镜检查能够定位肺周边病变通过一个“路线图”,类似于车内全球定位系统。现在通过新的技术在细胞水平分析病变成为可能,如光学相干断层扫描(OCT)和共焦显微镜(CM)。所有这些工具将有望用于早期和更安全的肺癌诊断，进而使肺癌患者获得更好的预后。而当前对于肺周边病变诊断，PET/CT显像应用越来越多，其诊断的灵敏度较高，但因其价格昂贵，不能作为早期肺癌诊断手段。肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因，在过去二十年虽有所改善，但总体5年生存率小于15%[2]。肺癌在后期生存率很低；只有20%病人可能行手术切除治疗。在国外施行反吸烟活动和政府立法，在年轻一代人中将会减少肺癌的负担,但很大一部分老一辈(过去曾吸过烟者)仍留有风险。创新更准确地诊断早期肺癌新技术可改善病人的预后。目前，肺癌的早期诊断方法新技术主要有自发荧光支气管镜、光学相干断层扫描、共交显微镜等。现结合文献将肺癌的早期诊断新技术及当前肺癌诊断研究进展综述如下。

窄带成像技术(NBI)和自发荧光支气管镜检查(AFB)可检测侵袭前恶性肿瘤。支气管内超声(EBUS)和电磁导航支气管镜检查(ENB)可更安全的替代纵隔镜检查和计算机断层扫描引导针经胸廓穿刺活检(CT-TTNA)。目前新兴技术,如光学相干断层扫描(OCT)和共焦显微镜(CM)可以从细胞水平评估病变。本文描述了这些新技术和解释他们如何提高肺癌的早期诊断和分期。

标准支气管镜检查

古斯塔夫克里安在1898年发明了硬质支气管镜。1967年Ikeda开创了纤维支气管镜,电子支气管镜在19世纪80年代早期成为主流。尽管迅速成为肺癌诊断的基石, 但是白光支气管镜(WLB)检查本身存在缺陷，其主要是用于中央型肺癌诊断。由于支气管分支的性质、气管直径大小迅速降低了其对肺周边远端病变的诊断。一个标准的5.9毫米支气管镜只能探及4-5级支气管可视范围。支气管黏膜的突变,如鳞状发育不良(ASD)或鳞状细胞原位癌(SqCC)在白光下是模糊的,容易被漏诊[3]。同样支气管以外的结构如纵隔淋巴结也不能被看到,而经支气管针吸活检术(cTBNA)诊断也受到限制；Rivera研究1970-2001年之间Meta分析发现支气管镜对于可见病变诊断的敏感性和特异性分别为88%和100%[4]。对于看不见病变的诊断准确性由荧光指导下从36%提高到88%,依赖活检方法(如支气管活检与细胞学毛刷和支气管肺泡灌洗),与样本的数量和病灶大小有关。肺外周病变大小影响其敏感性，大小 (ppl)> 2 cm为63%, ppl<2 cm，下降为34%。同时CT-TTNA无疑比WLB更准确(灵敏度0.9；95%可信区间0.88-0.91)，但其并发症发生率较高[5]。支气管镜对于看不见的病变,如原位肿瘤,纵隔肺癌的分期受到限制。

支气管黏膜病变

一、自发荧光支气管镜(AFB)

在20世纪90年代初首次引入，作用机理是自发荧光支气管镜利用内生荧光团，支气管组织在蓝色激光照射下，正常黏膜组织区域呈现绿色荧光，而随着支气管上皮发育异常，如不典型增生、原位癌会产生比正常组织稍弱的红色荧光和更弱的绿色荧光而表现为棕色或红棕色，进一步借助电脑图像处理可明确病变部位及其范围，同时可以对异常荧光区域进行活检[6]。这些异常区域与正常黏膜形成鲜明对比。在一项荟萃分析中,汇集了自发荧光支气管镜检查的敏感性和特异性分别为0.90和0.56[7]。在癌前病变、原位癌及微小侵袭癌的诊断方面，AFB的敏感性较WLB高1.2-6.2倍，但特异性仅4%-94%，低于WLB。联合痰检、肿瘤标志物和AFB可明显提高癌前病变及原位癌的诊断率[8]。

二、窄带成像技术(NBI)

是一门能够广泛和详细检查黏膜下微细血管的技术。它利用光的波长，这种波长能够优先被血红蛋白吸收进而可以更好地识别微血管。因为发育异常的病变血管生成增加，这项技术可以检测早期发育不良[9]。Shibuya等人在2003年研究了窄带成像技术(NBI)的有效性检测被称为“血管生成鳞状发育不良”是一个已知的癌前病变。这项研究包括重度吸烟者,其中,许多人痰细胞学提示恶性细胞阳性。结果发现NBI异常病理模式与通过病理证实“血管生成鳞状发育不良” 有很大的相关性[10]。Herth等人评估NBI的独立诊断价值,和联合常规白光支气管镜检查和自发荧光支气管镜检查的诊断价值。结果NBI的敏感性与自体荧光支气管镜检查相似，而高于白光支气管镜检查。然而,发现特异性高于自体荧光支气管镜检查[11]。这种技术整体上主要用于检测早期发育异常的病变,大部分的资料详细说明NBI的好处是用于胃肠病、头部和颈部癌症研究,然而目前越来越多地NBI检测用于早期支气管黏膜病变。但与自体荧光支气管镜检查相似, 由于气管发育异常病变模糊，在很大程度上它的应用不明确。

三、光学相干断层扫描(OCT)

光学相干断层扫描(OCT)是一种非侵入性显像模式，能够在原位及时地对组织形态进行高分辨率成像[12]。它除测量回波时间延迟和背反射光或背散射光以外，其余类似于超声波。通过在组织上扫描光束, 可以生成二维横截面和三维容积图像。OCT成像最早由Srinivasan等人用于啮齿动物视网膜于2006年首次报道[13]。OCT是近十年迅速发展起来的一种成像技术，它利用弱相干光干涉仪的基本原理，检测生物组织不同深度层面对入射弱相干光的背向反射或几次散射信号反映，通过扫描可得到生物组织二维或三维结构图像。其具有较高分辨率，OCT在组织表面及以下提供细胞成像[14-16]。它是在20世纪90年代开发的首先应用于眼科，但目前已经被用来评估血管结构,动脉粥样硬化斑块,而近年来用于支气管壁结构检查。成像导管发出的光和来自组织在不同深度的反射光和背散射光之间的干涉图样被干涉仪收集和分析。然后这些模式重组并译码,形成高分辨率的横断面图像。OCT分辨率是超声波的20倍,可以及时地显示在监视器。根据扫描条件，OCT成像深度为2-3毫米,轴向和横向分辨率在5-30微米之间变化。Tsuboi等人对OCT图像同支气管病变的组织学结果比较[14], 发现在OCT上,正常支气管黏膜均匀出现，然而黏膜下层由于细胞外基质而反射；黏膜下层和之间的差距可见平滑肌层，底层软骨显示多散射。另一方面，浸润癌显示不均匀分布的高反向散射区域和层状结构和腺体组织的病变。Lam等人表明,上皮厚度的定量测定可以区分浸润性癌和CIS(P=0.004),以及发育不良和化生或增生(P=0.002)。CIS基底膜完好无损,但侵袭性癌症是中断的[15]。某些OCT特性可以从腺癌中区分SqCC而不需要活检。OCT的可能用途包括:区分中央和周围性肺病变的良恶性, 从小的侵袭性癌症中区分CIS。

辐射探测器(RP-EBUS)

RP是一个1.4毫米探针安装在纤维支气管镜的工作通道,可以360°可视肺周围结构。这所谓(径向探头)RP-EBUS可行肺周边病变定位和评估支气管病变的深度。其规格为标准20 MHz的频率,空间分辨率小于1毫米和穿透深度4-5厘米。辐射探测器的用途：通过超声波探头进入肺外围可以清楚显示气道壁及周围组织的细微结构[17-18]。其主要适应症:评估肿瘤是否侵犯支气管壁,经支气管纵隔淋巴结活检和/或纵隔病变,评估和活检周围肺结节。RP-EBUS/GS通过工作通道到目标亚段直到局部感兴趣的病变。推进和缩回RP-EBUS/GS定位于损伤的近端和远端区段。一旦确定所需的活检部位,GS留在原地,RP-EBUS被撤回,取而代之的是前置测量切片工具,确保样本取自所需的位置。另外GS的理论上的好处是填塞活检相关性出血。RP-EBUS/GS对于肺胸膜病变诊断敏感性仅为35%,而74%病变触摸脏胸膜。而RP-EBUS/GS和CT组整体气胸率分别为1%和28%,CT-TTNA气胸率仅为2.6%接触肺胸膜[19]。这些结果表明,CT-TTNA应该是首选用于检查胸膜基础病变而不是RP-EBUS/GS。RP-EBUS还可以确定集中位于气管邻近的肿瘤是否侵犯气管。Herth等人在他们的研究中的结论是,计算机断层扫描(CT)评估胸肿瘤入侵支气管壁与RP-EBUS评估相同的131名患者相比,RP-EBUS有更高的特异性(100%)敏感性(89%)和准确性(94%),CT扫描(分别为28%、75%和28%)[20]。

电磁导航支气管镜(ENB)

ENB是一种相对较新的用于诊断和治疗的支气管镜技术。该仪器由电磁定位板、定位传感探头、工作通道、计算机软件系统与监视器(将CT图像进行虚拟仿真三维支气管重建)组成。DICOM数据上传至规划计算机通过网络或光盘。规划屏幕有四个窗口,每一个都可以显示轴,矢状或冠状位,以及一个虚拟支气管镜的动画和三维支气管树。气管镜概括目标,然后固定导航点沿支气管到达病变。它的计划路径可以通过虚拟支气管镜的动画,使操作员看到支气管病变。其主要用于周围型病灶的诊断，同时可进行活检，安全性高，目前关于ENB的临床研究国内外报道较少，需进一步研究积累相关资料。

虚拟支气管镜检查(VB)/超细支气管镜检查(UB)

虚拟支气管镜检查利用CT扫描图像构建一个三维计算机生成的支气管树图像。VB旨在解决RP-EBUS无法指导支气管镜到达的目标病变。VB可以行支气管树的CT重建，形成“虚拟”支气管镜的动画使结果更精确。为了获得最大效用,VB应该加上路径规划软件和UB；更新范围有外部直径只有2.8mm，可以直接探及第9级支气管。虚拟支气管镜检查主要用于评估气道狭窄,气管、支气管恶性肿瘤,儿童气道病变,气道异物,术后支气管并发症[21]。UB最初被Asano用于胸腔镜手术前执行钡标记。UB可以在直视下被指导到达4-9级支气管范围，标记到一个距病变平均距离为4毫米处。另一项研究中,患者分别接受WLB和UB，在同一手术证实诊断率分别为54.3%和60%,当两者结合诊断率上升为62.8%[22]。当WLB快速细胞学显示为阴性时，UB有能力获得59.3%的患者诊断材料。199例患者病变大小ppl≤30mm的一个随机试验，接受RP-EBUS/GS有或无VB(VBNA vs.non-VBNA组)，VBNA组显示了更高诊断率(80.4%比67%,P=0.032),较短的操作时间(24.0vs26.2min,P=0.016)[23]。

结论：引导支气管镜的方法(如GS /RP,ENB,VB /UB)比TBLB(经支气管肺活检术)对于肺周围型病灶诊断灵敏度更高,但略低于CT-TTNA敏感性。且最大的优势是降低并发症发生率；每个引导支气管镜诊断技术是相似的[24]。每种诊断方法都有优点和缺点，最终将取决于适用性、本地专长和病变的位置。只有大规模的多中心随机试验直接比较支气管镜检查与CT-TTNA对肺部病变的诊断，将引导验证每种诊断技术的优点和确定适应症。

支气管旁及纵隔病变

支气管旁和纵隔病变可通过传统的TBNA(cTBNA)明确，然而需要扎实的解剖知识确保安全和获得合格的标本。准确评估纵隔肺癌的分期对于治疗是至关重要的。几年来,纵隔肺癌的金标准分期仍依靠于手术纵隔镜检查，但这需要大量的成本包括住院、全身麻醉,同时考虑相关的发病率和死亡率[25]。凸探头经超声引导支气管针吸活检术(CP-EBUS TBNA)克服了cTBNA和手术纵隔镜检查的许多缺陷。它的快速广泛应用是由于其效用、方便,可在浅麻醉下执行和较高的病人满意度[26]。CP-EBUS是一个弯曲的探针,可以弯曲一定的角度。该探针被置于支气管镜连接到远端设备拥有一个2.0毫米的工作通道及6.8毫米外径范围。其主要用于肺癌的诊断和分期。其他有用的诊断用途包括诊断结节病和慢性感染。此外,最近的美国胸科医师指南关于肺癌的分期建议使用如EBUS TBNA、EUS FNA,或在一个综合的方法手术分期作为最好的首次测试对于研究放射检查可疑的纵隔淋巴结[27]。几项研究已经证明CP-EBUS TBNA的作用是用于纵隔肺癌的分期。CP-EBUS正确地预测淋巴结分期的敏感性,特异性,阳性预测价值(PPV),阴性预测值(NPV)和诊断的准确性分别为94.6%,100%,100%,89.5%,89.5%[28]。一系列关于CP-EBUS用于502个病人的572个淋巴节点，以手术分期作为金标准，其敏感性,特异性,PPV分别为94%、100%和100%[29]。检测恶性肿瘤的灵敏度、特异性和NPV分别为92.3%、100%和92.3%,且无并发症；在非小细胞肺癌患者行CP-EBUS放射检查提示纵隔正常可避免不必要的手术。Yasufuko等人在为数不多的前瞻性研究中直接将CP-EBUS TBNA与纵隔镜检查对于肺癌的分期比较[30]，153名患者接受CP-EBUS TBNA随后行纵隔镜检查，且对于操作者采用盲法。以手术切除病理作为金标准，CP-EBUS TBNA和纵隔镜检查的敏感性,NPV和诊断准确性分别为81%,81%,93%,93%,90%,93%,结论为两者之间没有显著的统计学差异。据相关研究表明CP-EBUS TBNA是一项非常安全的检查手段，其并发症发生率低。而且CP-EBUS TBNA已经彻底改变了纵隔肺癌的分期，其敏感性接近于纵隔镜且几乎无并发症。随后许多研究证实了类似的结果。Gu等人的荟萃分析研究涉及1299例,用于肺癌分期结果汇集敏感性为93%,特异性100%[31]。 Dong等人一项荟萃分析研究涉及1099名患者被诊断为非小细胞肺癌，结果汇集敏感性和特异性分别为90%和99%[32-33]。目前CP-EBUS TBNA被国际上的外科医生和内科医生广泛采用主要归功于它的效用、实用性、简单和安全性；它是为数不多的真正彻底改变了肺癌的诊断技术。

综上所述，在一个日益非侵入性诊断方式的时代，创新支气管镜技术允许早期且更准确地诊断肺癌。RP-EBUS/GS,ENB,UB/VB用于肺周围型病灶的诊断；黏膜病变可以被确定通过NBI和AFB；OCT可以行细胞分析不需要活检；EBUS、TBNA可以用于中央支气管旁病变的准确定位和采样。关于新兴技术,如ENB和OCT目前还不成熟,需要进一步的研究来证实他们的效用。介入诊断肺学迅速发展的领域,目的是更安全、微创和更精确的模式识别和诊断早期肺癌。这可能会转化为更有效的治疗和更好的预后。加上新疗法,如立体定向辐射和靶向治疗药物,希望肺癌死亡率将不再是全世界癌症相关死亡的最常见病因。上述肺癌诊断新技术目前国内外开展甚少，故而有待大样本多中心随机对照研究进一步推广，这可能是今后研究的新方向。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.03.046

1. 830054 新疆 乌鲁木齐，新疆医科大学研究生学院 2. 830001 新疆 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院呼吸与危重症医学二科

凌敏，E-mail: 13079956691@163.com

2016-08-31]