慢加急性肝衰竭的免疫治疗

韩 英， 崔丽娜， 郭冠亚

(第四军医大学西京消化病医院， 西安 710032)

专家论坛

慢加急性肝衰竭的免疫治疗

韩 英， 崔丽娜， 郭冠亚

(第四军医大学西京消化病医院， 西安 710032)

炎症反应和免疫功能紊乱在慢加急性肝衰竭的病程进展中发挥关键作用，导致全身炎症反应综合征，过度的炎症及免疫反应，导致感染易感性增加，最终出现多脏器功能衰竭(MODS)。消除肝损伤并纠正免疫紊乱可预防败血症和(或)MODS，改善患者的生存。迄今为止，ACLF的免疫治疗在各大治疗指南中尚未被推荐。然而，作为ACLF重要病理生理改变，并且与发病率、病死率密切相关的关键事件——肝脏局部和全身炎症反应持续激活及免疫细胞功能障碍，又促使我们不得不考虑免疫调节治疗，以阻断和逆转疾病的进展。因此，简述了目前应用于ACLF治疗的具有潜在免疫调节作用的药物，包括传统药物白蛋白、糖皮质激素等使用，粒细胞集落刺激因子、人工肝支持系统及间充质干细胞移植等的应用，并讨论了一些有希望的未来免疫治疗靶点。

肝功能衰竭； 多器官功能衰竭； 免疫疗法； 治疗

1 慢加急性肝衰竭(ACLF)的定义和体征

ACLF是在慢性肝病基础上出现的急剧肝功能失代偿的临床症候群，疾病进展快，常需要多器官支持治疗，3个月病死率可高达50%以上。我国于2012年推出了肝衰竭诊疗指南[1]，定义ACLF为在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为：(1)极度乏力，有明显的消化道症状；(2)黄疸迅速加深，血清总胆红素>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血倾向，凝血酶原活动度≤40%，国际标准化比值≥1.5，并排除其他原因者；(4)失代偿性腹水；(5)伴或不伴肝性脑病。亚太肝病学会于2014年更新ACLF共识[2]，定义为在既往已知或未知的慢性肝病/肝硬化基础上，出现以黄疽 (血清总胆红素≥ 85 μmol/L)和凝血功能障碍(凝血酶原活动度≤40%)为主要表现的急性肝损伤，并在4周内出现腹水和(或) 肝性恼病，且28 d病死率高。2013年欧洲肝病学会慢性肝衰竭协作组利用建立的前瞻性肝硬化队列数据库，提出慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分，制订了ACLF的诊断标准[3]：即在肝硬化急性失代偿基础上，1级ACLF：(1)单纯肾衰竭；(2)血清肌酐水平为133～168 μmol/L或轻中度肝性脑病或二者均存在的情况下合并单个器官/系统(肝脏、凝血、循环、呼吸)衰竭；(3)血清肌酐为133～168 μmol/L合并重度肝性脑病；2级ACLF：2个器官衰竭；3级ACLF：3个或以上器官衰竭。从定义中可以看出3种ACLF发生的慢性肝病基础不同，急性损伤因素不同，且疾病强调的重点不同。我国及亚太ACLF共识更加强调肝脏本身功能衰竭，而其他脏器功能衰竭常出现于疾病后期；而欧美ACLF更加强调多器官功能衰竭，甚至没有肝衰竭。但也存在共同点，即ACLF的4周病死率高，需尽早考虑肝移植，多脏器功能衰竭和败血症为最常见的死亡原因。而上述特点又要求必须采用有效的治疗或支持手段帮助患者度过危险期，为患者进行肝移植争取时间，创造机会。

2 炎症反应和免疫功能障碍在ACLF病程进展中发挥关键作用

ACLF定义不同，其发病机制也尚未完全阐明和统一。在欧美地区，更强调感染造成的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)在ALCF发病中的作用。肝硬化时肝小叶结构紊乱，门体静脉分流，肝脏单核-巨噬细胞、网状内皮细胞系统受损，对细菌和内毒素的清除能力下降；同时，患者往往存在肠道微生态失调、肠道细菌移位，激活肠道淋巴组织和肠系膜淋巴结的免疫细胞，后者释放促炎细胞因子，造成SIRS。SIRS的发生和持续与高血流动力学、低平均动脉压、毛细血管渗漏和组织低灌注引起的微循环障碍有关。即使没有任何明显的感染，SIRS也可导致大约40%的ACLF患者发生器官功能障碍。SIRS患者发生脑病、细菌感染、肾衰竭的几率更高，生存率更低[4]。在亚太地区，ACLF多由HBV再激活等非感染性炎症反应触发。

ACLF的免疫病理学是一种多模式免疫应答，涉及先天性免疫和适应性免疫。在ACLF中，先天性免疫系统基本处于功能障碍状态，包括单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和巨噬细胞等。(1)肝脏定植的巨噬细胞-Kupffer细胞：具有M1和M2两种表型，是肠源性病原体的第一道防线。急性损伤和肠道通透性增加后， M1型Kupffer细胞经脂多糖(LPS)作用于Toll样受体(TLR)和损伤相关模式分子而活化，导致持续的炎症反应。肿瘤坏死因子(TNF)水平增加(尽管单核细胞释放减少)，具有诱导肝细胞死亡和刺激肝细胞增殖的双重作用，并且与肝损伤和SIRS的发生相关。与此同时，从辅助性T淋巴细胞2释放的IL-4和IL-10通过替代途径激活M2型Kupffer细胞。 M2型Kupffer细胞通过细胞因子如转化生长因子(TGF)β发挥抗炎作用，有利于进展到代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)。Kupffer细胞活化肝星状细胞致其释放内皮素-1、血栓素A2、一氧化氮和前列腺素，导致肝微循环功能障碍和门静脉压升高，从而将免疫激活与肝微循环功能障碍联系起来。(2)单核细胞：将抗原递呈给T淋巴细胞表面的主要组织相容性复合体-Ⅱ类分子，导致T淋巴细胞活化和增殖。LPS刺激后，单核细胞可分泌IL-1和TNF。在伴有单核细胞产生TNF能力降低的ACLF患者中，可观察到人类白细胞抗原DR位点(human leukocyte antigen，HLA-DR)表达的早期降低，提示单核细胞功能的下调。持续或长期抑制HLA-DR可增加败血症、器官衰竭和死亡等不良预后。而HLA-DR表达的明显增加与临床康复有关[5]。(3)中性粒细胞：ACLF肝脏内中性粒细胞数量增多，但增多的中性粒细胞多处于功能失调状态，吞噬能力下降，使感染风险增加，并且与肝衰竭的严重程度相关[6]。(4)树突状细胞(DC)：为强有力的抗原递呈细胞，尤其是浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid DC，pDC)更是发挥免疫抑制作用。DC从血液迁移入肝脏后，调控CD8+T淋巴细胞减少IFNγ的产生，从而减少肝细胞损伤。基线髓样DC(myeloid DC，mDC)数量的减少与高病死率相关。幸存者在初期会有mDC数量的短暂快速下降，随后会出现循环和肝内mDC的上升。肝脏微环境改变后，通过募集或骨髓产生的mDC增加致肝脏中mDC的随后增加[7]。使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)和甲基泼尼松龙等激素治疗所导致的疾病恢复与肝脏内的mDC增加相关[8]。

酪氨酸蛋白激酶Mer(MERTK)是在免疫细胞上表达的跨膜蛋白，是免疫系统(特别是先天免疫)的负性调节因子。 MERTK+单核细胞无法对暴露的病原体产生免疫反应。MERTK抑制剂可在体外上调ACLF单核细胞HLA-DR的表达，增强对微生物攻击反应。MERTK表达异常是单核细胞和(或)巨噬细胞失调和免疫抑制的关键机制。 ACLF患者的MERTK表达增加，与SIRS的发生呈正相关，并增加了感染和菌血症的发生[9]。免疫反应不仅参与了ACLF病程的进展。不同的免疫状态包括细胞因子、免疫细胞水平等与ACLF的预后亦直接相关。以慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分为标准纳入的54例ACLF患者(29例非ACLF患者，26例ACLF患者)研究中发现ACLF患者血清中多种细胞因子的表达均较非ACLF患者高，并且异常的细胞因子水平与患者的预后高度相关[10]。另一项以同样标准纳入39例ACLF患者的研究中，血清中增高的IL-10和IL-17亦与ACLF患者的预后相关[11]。对于以亚太标准纳入的ACLF患者而言，无论采用何种治疗，中性粒细胞/淋巴细胞比率均与患者的预后(即30 d病死率)相关[12]。在1周内未发生SIRS的ACLF患者(亚太标准)，其28 d及90 d病死率均明显降低[13]。

简言之，ACLF患者存在严重失调的免疫系统，从抗原加工到效应细胞功能和细胞因子释放。活化的免疫细胞似乎均处于功能障碍、麻痹和能量耗竭状态，导致SIRS反应扩大，代偿性抗炎反应综合征有缺陷，感染易感性增加，最终导致器官衰竭。只有肝损伤与免疫调节紊乱一起消除才可以预防败血症和(或)MODS，并改善患者的生存。

3 从免疫调节角度探讨ACLF的治疗

肝移植是治疗中晚期肝衰竭患者最有效的挽救性治疗手段。但是肝移植在全球普遍性存在肝源紧张问题，需要等待合适的肝源。而慢性肝病患者一旦发展为ACLF，机体内在环境复杂，病情进展迅速，短期病死率高。2014年亚太ACLF共识提出，在肝衰竭和出现其他脏器衰竭之间，可有1周左右的“黄金窗口期”，这时若能恰当治疗干预，是阻断疾病进展的宝贵时机。此外，ACLF患者SIRS的发生也存在窗口期[13]。因此早期识别窗口期并充分利用窗口期，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植具有非常重要的意义。炎症反应和免疫功能障碍在ACLF病程进展中发挥关键作用，因此从免疫调节角度入手，探讨ACLF的治疗具有重要意义。

3.1 传统药物在ACLF中的免疫调节作用 白蛋白自20世纪40年代用于肝硬化的治疗，仍然是慢性肝病患者最常使用的药物之一。白蛋白的基础生理功能为增加血容量，维持胶体渗透压，预防肾衰竭；在体内可与多种配体结合，参与物质的转运，提供营养支持作用。此外研究[14]发现，白蛋白还具有免疫调节作用。白蛋白通过与血浆中前列腺素E2结合来改善巨噬细胞的促炎能力和杀菌能力，通过结合LPS来防止内皮功能障碍。此研究结果与早期的观察结果相一致，即低蛋白血症或腹水的患者发生感染的风险相对较高。是否因为白蛋白具有免疫调节作用而建议将其用于所有ACLF合并感染的患者尚有争议。

糖皮质激素作为免疫调节剂已广泛应用于临床。用于治疗ACLF以期在早期阶段抑制肝脏炎症和随后的系统性促炎反应所导致的肝损伤。糖皮质激素通过增加单核细胞向炎症部位的迁移能力，增加具有抗炎能力的单核细胞的吞噬能力和存活时间从而发挥抗炎作用。在HBV-ACLF中，糖皮质激素治疗带来的生存获益与mDC的功能恢复有关[15]，但另有一些研究显示糖皮质激素治疗并不能为ACLF患者带来生存获益。这种生存获益的差异可能与ACLF病程中炎症反应为动态变化的过程有关。因此糖皮质激素应用的时间节点的选择似乎至关重要。若在ACLF早期应用，限制最初的肝脏反应，抑制SIRS的发生，将为患者带来益处。若在免疫功能障碍的疾病晚期应用，不仅不能为患者带来益处，还将增加感染等风险。我国2012年肝衰竭指南[1]指出：目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其适应证，可考虑使用泼尼松，40～60 mg/d；其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用。

3.2 G-CSF在ACLF中的应用 G-CSF是由内皮细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞产生的细胞因子，可诱导骨髓中性粒细胞的增殖和分化。临床上最早应用于各种原因所致的白细胞减少。G-CSF不仅能通过动员骨髓干细胞、刺激肝脏通过自分泌和旁分泌等方式促进肝脏再生和肝功能恢复，还可在体内发挥抗炎和免疫调节作用，纠正免疫障碍，从而降低菌血症、感染的发生和病死率。G-CSF治疗后ACLF患者循环中mDC、pDC和T淋巴细胞增加，由CD8+T淋巴细胞产生的IFNγ减少[16]。G-CSF在体外和体内可改善中性粒细胞的吞噬作用和细菌杀伤作用[17]。一项纳入了54例终末期肝硬化患者接受G-CSF联合促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)治疗的随机双盲安慰剂对照研究[18]结果显示：经过12个月治疗后，GDP组(G-CSF联合 EPO)患者生存率更高(68.6% vs 26.9%)。GDP组的 Child-Pugh评分降低48.6%(对照组为39.1%)，MELD评分降低40.4%(对照组33%)。GDP组中暴发感染性休克的患者比例也低于对照组(6.9% vs 38.5%)，且两组均未发现严重的不良反应。提示G-CSF 联合EPO可改善失代偿期肝硬化患者的预后。一项关于G-CSF治疗ACLF的Meta分析[19]结果(尽管从搜索到的100余项最终只筛选到2项)显示，G-CSF能明显降低ACLF患者的短期病死率。截至目前，为数不多的关于G-CSF治疗ACLF的临床研究结果均显示了G-CSF可作为ACLF治疗中的潜在免疫调节剂。

3.3 人工肝支持治疗对ACLF的免疫调节 人工肝支持系统是可能有益于ACLF患者免疫功能障碍恢复的非药物治疗方式。治疗性血浆置换(therapeutic plasma exchange，TPE)是许多免疫驱动障碍的既定治疗方式。其具有多种免疫调节作用，包括去除炎性细胞因子，抗体、免疫复合物，调控继发性免疫细胞的增殖和功能。在ACLF患者中，TPE治疗能降低患者血清中各种细胞因子(TNFα，IFNγ，IL-10，IL-4，IL-2)[20]和血氨水平。对于HBV-ACLF患者，TPE可在没有立即供体肝脏可用的情况下进行桥接移植。尽管已经有研究[21]证实ACLF患者肝移植的5年存活率与非ACLF患者相当，但对于存在难以控制的感染(如脓毒血症、肺部感染、腹腔感染)、器官功能障碍、需要进行生命支持治疗或器官替代治疗的ACLF患者而言，肝移植则为禁忌。因此，仍需要详细研究TPE的免疫调节作用，评估其对ACLF患者感染、器官衰竭和生存的影响。

使用分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)进行白蛋白透析或分级血浆分离和吸附的人工肝支持系统已被陆续尝试用于肝性脑病、急性肝衰竭、肝移植失败和ACLF的治疗，但尚未被普遍推荐应用。其原理是通过富含白蛋白的透析液从半透膜中去除患者血液中的毒素。其可以去除ACLF患者中蛋白质结合物质，降低胆红素、氨和肌酐，但并未改善患者的生存。评估MARS对ACLF患者生存影响的最大规模的临床研究[22]结果显示，与标准治疗相比，MARS并未对患者的28 d无移植生存带来获益。很少有研究涉及MARS是否影响免疫反应。目前仍缺乏白蛋白透析对ACLF免疫调节作用的系统评价。然而，由于该方法迄今未能提高ACLF的生存率，所以未来将不会成为主要手段。

3.4 ACLF的间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSC)治疗 MSC具有免疫耐受表型和低免疫原性，具备了用于异体移植的免疫基础。因其不仅具有向肝细胞分化的潜能，发挥肝细胞的替代功能，还具有免疫调节功能，通过改善肝脏的局部免疫微环境减轻免疫反应导致的肝损伤，被广泛用于慢性肝病的治疗。此前作者已就干细胞在肝损伤和修复过程中的免疫调节作用做过详述[23]，在此不再复述。

近年来，在MSC移植为慢性肝硬化患者带来明显获益等研究结果的鼓励下，以及ACLF难治的需求下，MSC移植也被尝试用于ACLF的治疗，并带来了一些令人鼓舞的结果。一项纳入了110例HBV-ACLF患者的随机对照研究[24]，MSC组[n=56，每周用(1.0～10)×105细胞/ kg同种异体骨髓来源的MSC输注4周， 随访24周]患者累积生存率为73.2%(95%可信区间：61.6%～84.8%)，而SMT组(n=54，仅用标准药物治疗)患者累积生存率为55.6%(95%可信区间：42.3%～68.9%)(P=0.026)。MSC组严重感染发生率明显低于SMT组(16.07% vs 33.33%，P=0.035)。 SMT组的多器官功能衰竭和严重感染病死率高于MSC组(37.04%vs 17.86%，P=0.024)。提示同种异体骨髓源MSC移植对于HBV-ACLF患者来说安全方便，通过改善肝功能和降低严重感染发生率，显著提高了24周生存率。另一项前瞻性研究[25]纳入了45例HBV-ACLF患者，其中11例接受TPE和脐带MSC移植，34例接受TPE治疗。结果显示：与TPE组比较，TPE联合脐带MSC治疗4周时，患者的白蛋白、AST、ALT、总胆红素，直接胆红素，凝血酶原时间，国际标准化比值和MELD评分均有明显改善。24个月累积生存率显著提高(54.5% vs 26.5%，P=0.015)。但是MSC治疗ACLF的时机选择、剂量及其对ACLF患者免疫系统的具体影响仍需进行系统阐释，MSC对ACLF患者生存的影响仍需大规模的临床研究。

3.5 ACLF的潜在靶向治疗 已知的具有免疫调节作用、已批准用于ACLF治疗的药物多参与多种免疫细胞或免疫通路的调节。目前仍缺乏具有特异靶点的药物，因此研发具有潜在靶向作用的候选药物将成为未来研究的热点。

高迁移率族蛋白(high mobility group box，HMGB)1是由死亡细胞释放的损伤相关模式分子。在菌血症、休克及肝损伤条件下，与TLR相互作用激活和传播炎症。阻断HMGB1控制过度炎症的策略已被开发并应用于败血症和肝损伤模型[26]。在模拟ACLF的大鼠模型中证实，阻断HMGB1可以减少肝细胞凋亡，肝脏炎症反应和SIRS，从而减轻ACLF中的肝脏炎症和SIRS活化[27]。鉴于其与肝脏炎症的相关性，而后者是ACLF病理生理学发生的触发因素，HMGB1抑制剂可能适用于ACLF进展的早期阶段，从而抑制初始组织炎症刺激。因此，将HMGB1抑制剂转化为临床试验是潜在有希望的治疗方法。

MERTK是表达于单核/巨噬细胞上的受体酪氨酸激酶，也是TLR信号传导的炎症反应的重要负调节因子。ACLF患者循环单核细胞上MERTK的表达与免疫抑制水平密切相关，与SIRS激活水平和各种疾病严重程度评分(Child-Pugh、MELD)亦密切相关[28]。因此，可将单核细胞上MERTK的表达水平视为伴随ACLF免疫抑制和疾病严重程度的第一标志物。更重要的是，MERTK拮抗剂可促进肺损伤及ACLF的炎症恢复。晚期ACLF患者继发感染后，抗炎反应延长，而拮抗MERTK可能有助于恢复该过程。MERTK拮抗剂正处于临床研发阶段，将来可用于ACLF患者的治疗研究中。

4 ACLF免疫治疗发展趋势和挑战

总之，对于ACLF免疫紊乱的病理生理状态，免疫调节治疗的时间选择至关重要。一些药物或方法可减少肝脏炎症或抑制全身炎症反应(例如糖皮质激素、TPE、HMGB1抑制剂)，因此，需要在ACLF的早期阶段给予应用，晚期应用可增强抗炎状态和增加感染的机会。另一些药物如白蛋白、MERTK抑制剂在ACLF的晚期阶段应用可能是获益的。未来仍需深入对ACLF中免疫紊乱的病理生理状态加强研究，以便找到更具体的时间和靶点。在ACLF治疗决策前，定期评估患者目前的免疫状态，同时探索、筛选可快速确认患者免疫状态的方法，定期对慢性肝病患者及ACLF患者进行免疫监测，以评估其全身性炎症反应的状态，为及时、恰当的靶向药物治疗提供指导。

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引证本文：HAN Y, CUI LN, GUO GY. Immunotherapy for acute-on-chronic liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1677-1682. (in Chinese) 韩英， 崔丽娜， 郭冠亚. 慢加急性肝衰竭的免疫治疗[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(9): 1677-1682.

(本文编辑：王 莹)

Immunotherapyforacute-on-chronicliverfailure

HANYing,CUILina,GUOGuanya.

(XijingHospitalofDigestiveDisease,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Inflammatory response and immune dysfunction play important roles in the progression of acute-on-chronic liver failure (ACLF) and may lead to systemic inflammatory response syndrome. Excessive inflammatory and immune response may result in increased susceptibility to infection and finally lead to multiple organ dysfunction syndrome (MODS). Elimination of liver injury and correction of immune dysfunction can prevent sepsis and/or MODS and improve patients′ survival. Up to now, immunotherapy for ACLF has not been recommended in related guidelines. However, as an important pathophysiological change of ACLF and a key event closely associated with incidence rate and mortality rate, persistent activation of hepatic and systemic inflammatory response and immune cell dysfunction urges us to consider immunoregulatory treatment, in order to block and reverse disease progression. This article introduces potential immunoregulatory drugs for the treatment of ACLF, including albumin, glucocorticoids, granulocyte colony-stimulating factor, artificial liver support system, and mesenchymal stem cell transplantation, and discusses some promising targets for immunotherapy.

liver failure； multiple organ failure； immunotherapy； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.010

2017-06-21；

：2017-06-21。

韩英(1965-)，女，主任医师，教授，主要从事慢性肝病的综合防治研究。

R575.3

：A

：1001-5256(2017)09-1677-06