非小细胞肺癌1～4个脑转移瘤立体定向放疗的临床观察和思考

舒宏博，于 湧，严 英

（贵阳市公共卫生救治中心（贵阳市肿瘤医院）， 贵州 贵阳 550000）

非小细胞肺癌1～4个脑转移瘤立体定向放疗的临床观察和思考

舒宏博，于 湧，严 英

（贵阳市公共卫生救治中心（贵阳市肿瘤医院）， 贵州 贵阳 550000）

目的研究立体定向放疗在非小细胞肺癌单发或数目较少(1～4个)、最大直径＜3 cm脑转移患者的姑息治疗的疗效和可行性。方法收集我院从2008年1月～2016年1月，对35例非小细胞肺癌脑转移瘤病人进行立体定向放疗治疗，并总结其疗效和观察其生活质量。立体定向放疗周边处方剂量为12～20Gy，50%等剂量曲线包绕。随访时间:6～25月，平均13月。结果3月内复查，其中完全缓解8例，部分缓解16例，无变化7例。局部控制率(CR+PR+SD)为88.6%，全组患者KPS评分均有上升；6个月生存率为65.7%(23/35)，其中KPS≥70分的有15例。12个月生存率为40%(14/35)，其中KPS≥70分的有8例(8/35)。中位生存期为15月(3～26月)。结论对于非小细胞肺癌单发或数目较少(1～4个)、最大直径＜3 cm脑转移患者的姑息治疗，推荐初始治疗为立体定向放疗。

立体定向放疗；非小细胞肺癌；脑转移

脑转移患者预后不良，自然生存期仅为1～3月，死亡原因多为颅内转移灶的进行性发展[1]。肺癌是发生脑转移最常见的原发肿瘤，脑转移率在50%以上，而且发生早，多因神经系统症状而就诊。发生脑转移后，如果不进行特殊治疗，中位生存时间仅为4周[2]。未经治疗的脑转移瘤病人平均生存期仅1～3月，全脑放射治疗的平均生存期4～6月，手术加放疗可提高生存期至10个月[3]。由于血脑屏障的存在，化疗疗效差，只能作为一种辅助性治疗方式。近年来，立体定向放射治疗在脑转移瘤中的技术日益成熟，具有定位准确、病灶区剂量较高而周边剂量锐减的特点。本文通过对35例1～4个脑转移瘤(均小于3 cm)的非小细胞肺癌患者采用立体定向放疗治疗，并观察疗效和生活质量，探讨立体定向放疗治疗在脑转移数目较少的晚期非小细胞肺癌的可行性和应用价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集我院从2008年1月～2016年1月，对35例非小细胞肺癌脑转移瘤病人进行立体定向放疗治疗，并总结其疗效。其中男23例，女12例；年龄37～76岁；肺部原发灶免疫组化病理诊断为鳞癌的15例，腺癌的19例，腺鳞癌1例；单发的9例，2～4个脑转移瘤的26例。全组病例脑转移瘤直径均不大于3cm，全组无治疗后急性脑水肿死亡病人。

1.2 KPS评分

治疗前对患者进行KPS评分：＜70分有16例，≥70分有19例。

1.3 治疗方法

在局麻下安装Leksell立体定向仪，安装过程中尽可能使病灶能够位于头架中心。GE 1.5Tesla MRI薄层平扫、层厚通常为2～3 mm，Gd-DTPA增强。运用核磁共振技术，在正常的磁场均匀度情况下，获得MRI扫描影像数据。应用Leksell Gamma plan-TPS软件系统完成治疗计划，导入MRI扫描影像序列，精确勾画病灶范围和周围危及器官，同时注意肿瘤部位、大小、周边危及器官，只选用5～15 mm准直器，一般较少选用20 mm及25 mm准直器，最后在HOLY-SRRS数控全自动伽马射线头部立体定向放射外科治疗系统完成治疗。

我院制定的治疗计划中，周边剂量选择范围：12～20 Gy，最常使用的是50%等剂量曲线，设计靶点时从三维的视角上综合考虑坐标位置；晶状体是放射最敏感组织，耐受剂量为4～5 Gy，有时还需利用筛孔挡铅，设计治疗计划时尽量避免射线通过眼球；根据转移瘤的数量、体积大小、是否位于功能区给予相应的治疗剂量。完成治疗后常规给予脱水、激素，必要时加用抗癫痫治疗，严密观察一周。

1.4 评价标准

根据 RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)实体肿瘤近期疗效评价标准[4]。

测量对象：肿瘤最长径的总和。

疗效定义：

完全缓解(CR) 肿瘤完全消失

部分缓解(PR) 测量径线缩小超过30%

稳定或者无效(SD/NC)非PR/PD

进展(PD) 肿瘤增大超过20%或出现新病灶

规定以上变化需经4周后证实。

1.5 生活质量按治疗前后的KPS评分标准

具体如下：100能进行正常，无症状及体征，90能进行正常活动，有轻微症状及体征，80勉强可进行正常活动，有一些症状或体征，70生活可自理，但不能维持正常活动或工作，60生活有时需人协助，但大多数时间可自理，50生活常需人照料，40生活小能自理，需特别照顾，30生活严重不能自理，20病重，需住院积极支持治疗，10病危，临近死亡，0死亡。

1.6 观察方法

立体定向放疗治疗结束时开始计算，全组病例治疗结束后每3月内行随访，随访6～25月，平均13月。随访方法主要是电话、外院复查MRI、或我院门诊及住院复查MRI。

2 结果

2.1 治疗效果

根据放疗前后所测量的头颅增强MRI病灶大小，治疗后1～3个月内按照RECIST近期疗效评价标准进行评价，其中完全缓解8例，部分缓解16例，无变化7例。局部控制率(CR+PR+SD)为88.6%，除1例由于感染原因死亡外，全组患者KPS评分均有上升。6个月生存率为65.7%(23/ 35)，其中KPS≥70分的有15例。12个月生存率为40% (14/35)，其中KPS≥70分的有8例(8/35)。随访中死亡23例，颅内病变死亡7例，由于颅外原因导致死亡16例。5例病人新发颅内转移，行二次立体定向放疗。本组病例中位生存期为15月(3～26月)。

2.2 不良反应

急性放射反应主要有恶心、呕吐、头痛、头晕、神经及精神症状的加重，其中急性脑水肿5例。晚期毒性反应中，9例出现反复发作的迟发性脑水肿，经过积极脱水、激素治疗后症状可明显缓解。

3 讨论

肺癌脑转移都属于晚期病人：严格来说都是各种治疗模式都是姑息性治疗，而脑部症状发展快，往往直接威胁生命，在治疗原发病的同时，常常应首先考虑脑转移瘤的治疗。脑转移的治疗策略多因受诊医生的不同而不同，不同专业医生在确定治疗方案的依据上也有分歧，但总的治疗目的：(1)可以提高患者生活质量，延长生存期，(2)还可以为患者的其他治疗赢得时间和机会[5]。

外科手术及全脑放疗可使患者达到姑息治疗的目的，一直是脑转移瘤的主要治疗手段；但对于多发转移瘤，外科手术困难。化疗可能会降低全身转移瘤的发生率，但脑内病灶却难以得到有效控制。

临床对于≥4个转移灶病人，目前肿瘤科多采用全脑为主的治疗模式，全脑放疗治疗周期长，晚期神经系统损伤发生率高，难以改善患者的生存质量，临床上也在寻求其他的治疗方式来改善目前的治疗现状。全脑放疗改善了脑转移瘤的疗效，但全脑放疗后约有1/3上的病变未达到控制。在单发转移或转移数少的转移瘤，全脑放疗加立体定向放疗补量比较单纯全脑放疗，能增加脑转移瘤的控制率，同时还能延长生存期；而在多发转移者，不能明显增加生存时间；但加立体定向放疗后都能提高脑部转移瘤的局部控制率和生存质量[2]。对于年轻、有可能长期生存者有报道显示，全脑放疗的长期毒副作用仍然不可忽视，甚至可导致严重的晚期损伤。

立体定向放疗局部治疗的目的性很明确，对于增强MRI不能显影的亚临床病灶，立体定向放疗无法治疗；而全脑放疗对于亚临床病灶有一定的抑制作用，但是较高的全脑放疗剂量毒副作用很明显，而且全脑放疗后在新发转移病例亦不少见。

本组35例病例治疗后神经系统症状明显好转，有5例出现急性脑水肿，予脱水、激素治疗后均明显好转。治疗后临床症状缓解，全组无治疗后死亡病例，全组患者KPS评分均有上升，均达70分及以上。治疗后间断出现迟发性脑水肿9例，分析原因：放疗后灶周水肿反复出现、肿瘤体积较前增大和肿瘤卒中，脱水、激素治疗可缓解。3月内随访，局部控制率为88.6%，疗效显著。随访期间有5例患者颅内新发，再次立体定向放疗治疗，患者耐受性好，症状改善。

Bindal等分析了56例多发脑转移患者，结果显示多发脑转移灶部分切除组、全部切除组与单发病灶组的中位生存期分别为6个月、14个月和14个月，且3组之间的手术病死率和病残率无区别[6]。EORTC研究入组了359例1～3个转移瘤的患者，先行手术或者立体定向放疗，然后一组行全脑放疗，另一组观察，结果显示全脑放疗组颅内复发率及神经相关病死率下降，但总生存率相似。RTOG9508回顾性临床研究显示，立体定向放疗+全脑放疗治疗单发脑转移瘤，与单独全脑放疗治疗相比，有显著生存获益(6.5月及4.9月)，但多发脑转移瘤的生存没有明显获益。本组35例患者中位生存期为15月(3～26月)；治疗后12月随访，仍有8人KPS评分大于70分，一定程度上能够在延长生存期同时，提高患者生活质量。

多发脑转移立体定向放疗治疗中，能一次治疗多少个数肿瘤病灶目前仍无定论，Marcou认为病灶不大于4个，直径小于3 cm的脑转移瘤，可首选立体定向放疗一次性治疗。立体定向放疗在治疗多发性脑转移瘤时仅有微侵袭性，一次可多靶点及反复多次治疗等特点，已成为治疗多发性脑转移瘤的首选。陈秀军、肖建平等人也得出结论：立体定向放疗在多发脑转移中也发挥着越来越重要的作用，其最大的好处是单次剂量大、局部照射对周围正常组织影响小，特别是转移灶数目在3个以下、最大直径＜3 cm的患者，立体定向放疗可作为该类脑转移瘤患者的首选治疗。

面对脑转移瘤这一临床问题，目前尚无最佳治疗手段，只有采取规范化多学科综合治疗方法，以改善脑转移瘤患者的生活质量，让患者真正获益[5]。肺癌脑转移病人绝大多数生存时间并不长，特别是颅内多发转移瘤，选择治疗方式时更应该强调根据患者的病情及全身状况选择治疗方式，考虑能否延长生存期的同时，着重考虑提高患者的生存质量，也为其他治疗赢得时间和机会。综上所述，对于非小细胞肺癌单发或数目较少(1～4个)、最大直径＜3 cm脑转移患者的姑息治疗，推荐初始治疗为立体定向放疗。

[1] 王忠诚主编.神经外科学(第2版)[M].武汉：湖北科学技术出版社.1998：568-570.

[2] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学(4版)[M].北京：中国协和医科大学，2009：1200-1204.

[3] 刘宗惠，杨卫忠，等.颅脑伽马刀学[M].北京：人民卫生出版社，2006：299-311.

[4] 朱广迎，罗京伟，殷蔚伯，等.放射肿瘤学(2版)[M].北京：科学技术文献出版社，2011：327-331.

[5] YANG Hua.How to Regulate the Indications and Timing of Surgiacl Treatmeng for Brain Metastases[J].Medicine and Philosophy，Feb 2016，Vol.37，NO.2B，Total NO.543.

[6] Bindal R K，Sawaya R，Leavens M E，et al.Surgical treatment of multiple brain metastases[J].Medicina，2012，48(6)：281-285.

本文编辑:贺 攀

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ISSN.2095-8242.2017.01.0665.02