抗炎保肝药在自身免疫性肝炎治疗中的应用进展

张红霞， 周 璐， 王邦茂

(天津医科大学总医院 消化科， 天津 300052)

抗炎保肝药在自身免疫性肝炎治疗中的应用进展

张红霞， 周 璐， 王邦茂

(天津医科大学总医院 消化科， 天津 300052)

自身免疫性肝炎(AIH)是首个经试验证实糖皮质激素治疗有效的肝脏疾病,其标准治疗为激素联合硫唑嘌呤。考虑到部分患者达不到免疫抑制治疗指征，以及长期应用免疫抑制治疗不良反应较多，故有必要规范合理的应用抗炎保肝药以使免疫抑制剂的剂量最小化，控制肝脏炎症，减少肝细胞的破坏，延缓疾病的进展。综述了抗炎保肝药在AIH治疗中的应用进展，以帮助临床医生进行合理决策。

肝炎, 自身免疫性; 药物疗法; 治疗； 综述

自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的慢性进行性自身免疫性疾病，组织学表现主要为肝实质的炎症，其标准治疗为激素联合硫唑嘌呤[1]。AIH最早于1950年提出，在20世纪70年代被证实免疫抑制治疗有效[2-4]。中国《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》[5]明确指出，所有活动性AIH患者均应接受免疫抑制治疗，而对于轻微炎症活动[转氨酶水平<3倍正常值上限(ULN)、IgG<1.5×ULN]、轻度界面性肝炎以及对标准治疗应答不佳、有激素治疗禁忌证、不能耐受长期激素治疗的患者，缺乏明确规范的治疗方案[6]。研究证实非激素类抗炎保肝药可用于控制轻度炎症活动患者的病情，也可作为中重度患者的辅助用药，安全性高，对AIH的治疗有积极意义。

1 熊去氧胆酸 (ursodesoxycholic acid，UDCA)

UDCA是一种亲水性胆汁酸，是目前美国食品药品监督管理局批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化/原发性胆汁性胆管炎(PBC)的唯一药物，具有利胆、抗炎及免疫调节的作用。UDCA对于AIH的治疗机制不明，大量研究[7-9]证实，UDCA可以通过糖皮质激素受体依赖途径调控不同靶基因的表达，对刀豆蛋白-A诱导的AIH小鼠的肝脏淋巴细胞产生免疫调节作用。Yoshikawa 等[10]也通过实验证实UDCA可以抑制激活的T淋巴细胞分泌IL-2、IL-4及IFNγ，抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白，而AIH患者肝脏标本中IL-2及IFNγ表达增加[11]，因此UDCA也被用于AIH的治疗。

1.1 UDCA单药治疗 2011年，Abe等[12]对日本的1056例由肝病学家基于临床和组织学依据诊断的AIH患者的用药情况进行了调查，其中20例合并有PBC，结果表明约60%的患者接受UDCA治疗，其中21%的患者应用UDCA单药治疗，且UDCA用于病情较轻的患者或用于降低激素的剂量。此研究为横断面研究，未提及UDCA的疗效及是否用于初始或维持治疗，提示UDCA被广泛用于AIH患者的治疗。

2009年，Miyake等[13]研究了147例基于国际自身免疫性肝炎小组修订后的评分系统诊断的AIH患者，并除外了重叠综合征，分为UDCA(300～600 mg/d)单药组、泼尼松龙(prednisolone，PSL)组和联合治疗组，平均随访期>5年，且UDCA单药组患者血清胆红素、转氨酶(ALT、AST)、IgG水平最低，各组患者ALT获得正常水平累积百分比分别为64%、94%和95%，其中单独应用UDCA治疗且ALT降到正常水平的11例AIH患者没有1例在49.7个月的观察期内发展为肝衰竭或肝癌，结果表明UDCA单用疗法对一部分病情较轻的AIH患者是有效的，并且若患者血清ALT水平持续正常，UDCA单药治疗是可以改善AIH患者预后的，但是UDCA单药治疗比单用PSL需更长的时间才能使AIH患者血清ALT水平恢复正常，因此不推荐UDCA单药用于炎症活动评分高或肝功能差的患者以免在患者获得缓解之前进展为肝衰竭。

1998年，Nakamura等[14]报道了8例基于国际自身免疫性肝炎小组标准诊断的Ⅰ型AIH患者，并除外了PBC，所有患者应用600 mg/d的 UDCA 治疗持续2年，治疗1年后患者血清转氨酶(ALT、AST)水平明显下降，有4例患者的肝脏炎症改善，2年后患者的血清IgG、γ球蛋白水平明显下降，其中有5例患者抗核抗体滴度下降，3例患者抗平滑肌抗体转阴，结果表明 UDCA 对部分病情较轻的1 型AIH患者的治疗是安全有效的，长期应用可以改善AIH患者生化、免疫指标及组织学表现，但此研究样本量小，缺乏对照组，研究结果有一定局限性。

1.2 UDCA联合免疫抑制剂治疗 2009年，Miyake等[13]的研究发现UDCA与PSL联合治疗组与单用PSL组相比，患者获得血清ALP水平正常的比例无明显差异，因此初始即使用联合治疗并不是必须的。但是，与单用PSL组相比，联合治疗组患者复发时激素的使用剂量更低，激素与UDCA联合长期治疗有助于激素的安全减量，可以减少长期应用激素所致的副作用。此外，研究发现治疗期间当PSL剂量减至10 mg/d、7.5 mg/d、5 mg/d时联合治疗组患者复发率分别为5%、7%、38%，PSL组复发率分别为14%、21%、44%，结果表明联合治疗可以预防疾病的早期复发，并且当PSL减量到15 mg/d前加用UDCA对于预防疾病复发是有效的。

李树倩等[15]回顾性分析了69例AIH患者的治疗情况，分为免疫抑制剂组和UDCA联合免疫抑制剂组，治疗时间为6～31个月，结果发现联合治疗组在改善AST和IgG方面效果更佳，并且更有助于AIH患者达到实验室指标的缓解。曹忆嵘等[16]对59例AIH患者的治疗情况进行横断面分析，其中7例单用激素，13例应用激素联合UDCA,并且所有患者的治疗方案均使之达到了完全应答或部分应答的标准，结果发现联合治疗组中AIH-PBC重叠综合征患者较单用激素组多(12例 vs 1例)，且联合组患者的AST、TBil及IgG水平均高于单用激素组，提示AIH-PBC重叠综合征的患者及TBil或转氨酶(ALT、AST)升高较为明显的患者倾向于在激素治疗的基础上联合应用UDCA。

Czaja等[17]研究了37例经激素治疗应答不佳的 Ⅰ 型AIH患者，随机加用UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)或安慰剂治疗6个月，发现实验组血清AST和ALP水平改善的患者比例较对照组有统计学差异，且对照组患者血清AST和ALP获得进展的比例更大，而血清TBil、γ球蛋白、IgG等无明显改善，此外，实验组患者在治疗前与治疗后各指标的平均血清水平并无明显改善，研究表明UDCA联合治疗可以改善部分难治性Ⅰ型AIH患者特定的生化指标，但是短期疗程并不能降低激素用量或激素的撤退，也不会改善临床预后及减轻肝脏炎症的活动性。

综上，UDCA对于AIH的治疗绝不仅限于传统的抗炎保肝作用，其潜在的免疫调节作用促进了其在AIH治疗中的应用，单药治疗可以改善患者的生化及免疫指标，使无免疫抑制治疗指征或激素不耐受的患者受益，但起效较慢，可作为轻症患者的一线治疗药物，也可与激素联合应用，辅助激素的安全撤药，甚至改善患者的预后。

2 甘草酸制剂

甘草酸制剂是当前肝病领域中用于抗炎保肝治疗的一线药物之一，其应用记载可追溯到在20世纪40年代。甘草酸以18α和18β两种立体异构体的形式存在，多项药理学研究和临床观察[18-19]已经证实，α甘草酸制剂具有抗炎活性强、肝脏靶向性高、起效速度快、不良反应小以及应用范围广等特点。目前甘草酸制剂已历经了四代，包括第一代甘草甜素片、第二代以β体甘草酸单铵盐为主要成分的复方甘草酸制剂、第三代α体和β体的混合制剂甘草酸二铵以及第四代单一的18α异构体甘草酸制剂——异甘草酸镁。甘草酸制剂对于自身免疫性肝病的治疗除一般意义的抗炎保肝作用之外，以其调节肝脏内过激免疫和类固醇样作用，对AIH的治疗具有一定的价值[20-21]。此外，研究[22-23]表明高迁移率蛋白族(high mobility group box，HMGB)1是一种炎症通路上游调控因子，能够在各种细胞中表达，受激发后被释放到细胞外，激活下游各种细胞因子，开启持续炎症反应，甘草酸通过干扰 HMGB1与启动子区域结合以及抗HMGB1的细胞因子活性作用，从而阻止肝细胞的凋亡及炎性浸润。2007年，李蕴铷等[24]进行了一项评价甘草酸制剂治疗 AIH 疗效的单中心前瞻性非随机对照研究，患者被分为甘草酸单铵组(24例)、甘草酸二铵组(34例)、复方甘草酸苷组(21例)与强的松组(21例)，平均治疗时间 2 ～ 3 个月，结果表明3组甘草酸类药物治疗AIH可明显降低转氨酶及胆红素水平，分别获得78．2%、81．6%和82．7%的完全应答率，与激素治疗组的完全应答率(83．3%)比较，无显著性差异,提示甘草酸类药物治疗AIH可获得与激素相同的近期疗效。Yasui等[25]对31例急性期AIH患者进行前瞻性研究，17例患者静脉滴注足量的甘草酸(100 mg/d)，14例患者静脉滴注甘草酸联合激素，观察期为4周，结果发现甘草酸单药组患者ALT水平明显降低，与联合治疗组无明显差异，其中7例患者ALT水平降至正常，只有1例死于肝衰竭，并且提示早期应用足量的甘草酸可以阻止AIH的急性进展。Yang等[26]通过动物实验表明异甘草酸镁可能通过减轻肝脏损伤治疗AIH，其分子机制可能参与抑制CD4+CD25-CD69+T淋巴细胞子集的增殖和下调肝组织炎性介质的表达，并表现出剂量依赖性。宋菲菲等[27]对88例肝硬化失代偿期的AIH患者进行回顾性研究，分别给予异甘草酸镁(200 mg/d)和复方甘草酸苷(200 mg/d)静脉滴注，连用3周，结果发现2组治疗后ALT、AST及TBil均明显降低，且异甘草酸镁组疗效更加明显，而水肿、高血压等不良反应率更低。甘草酸制剂肝病临床应用专家共识[20]推荐甘草酸制剂可用于AIH患者的辅助治疗，尤其对存在激素及免疫抑制剂禁忌证者，可考虑尽可能足量应用甘草酸制剂来改善患者生化指标。

3 保肝药

其他保肝药物包括肝细胞膜修复保护剂(如多烯磷脂酰胆碱)、解毒类药物(如谷胱甘肽和硫普罗宁)、抗氧化类药物(如水飞蓟素类和双环醇)、利胆类药物(S-腺苷蛋氨酸)等，临床肝脏炎症治疗应用抗炎保肝药物尚无明确的适应证规定，其具体的临床作用尚缺乏有效的循证医学依据，大多为经验用药。高素纪等[28]对60例轻症AIH患者(ALT/AST<5×ULN，γ球蛋白<2×ULN，病理炎症分级

肝脏炎症及其防治专家共识[29]推荐不同抗炎保肝药物的联合应用有可能起到更理想的抗炎保肝效果，但同时使用的抗炎保肝药物种类不宜过多，通常选用1～2种，以免增加肝脏负担，且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物联用。

4 中医中药

目前，中医对AIH的辩证尚无统一的病名及症候分类标准，根据AIH主要临床表现当属中医的“胁痛”、“黄疸”、“水肿”、“鼓胀”等范畴。中医药诊治肝病历史悠久，方法众多，各医家根据自己的临床经验，提出AIH的分型，并确立了治法和方药。高丽英等[30]将AIH分为脾虚失蕴、肝郁脾虚、瘀血内阻3型，分别以二陈汤合三仁汤加味、柴胡舒肝散合甘麦大枣汤加味、血府逐瘀汤合四君子汤加味。徐慧媛[31]依据多年临床经验，以茵陈蒿汤合小柴胡汤加减治疗肝胆湿热型；逍遥散加减治疗肝郁脾虚型；补中益气汤合桃红四物汤治疗气滞血瘀型；血府逐瘀汤合三甲汤治疗血瘀肝脾型；一贯煎或六味地黄丸治疗肝肾阴虚型；茵陈术附汤合金匮肾气丸治疗肝肾阳虚型。孙韬[32]将本病分为脾虚湿滞、气滞血瘀、肝肾阴虚3型，分别治以黄芪建中汤加减、逍遥散合桃红四物汤加减、用一贯煎加减。通过灵活运用辨证施治，中医中药从调理脾胃，疏利肝胆，活血去瘀，辅以心理疏导治疗AIH，取得了良好疗效，且具有疗效持久、不易复发、毒副作用小的优点，弥补了西药之不足。

此外，张红星等[33]对60例AIH患者进行研究，随机分为对照组及治疗组，两组均给予免疫抑制治疗，治疗组加用滋补肝肾方中药汤剂治疗，疗程为3个月，结果发现治疗组的总体有效率及肝脏生化指标的改善均明显优于对照组。钟启华等[34]总结了中西医结合包括激素或保肝药联合中医中药治疗AIH的经验方法,中西医结合治疗改善了患者对免疫抑制剂的耐受及临床症状，为AIH患者的治疗开辟了另一条道路。

用于治疗AIH的中药复方主要分为健脾疏肝、滋补肝肾、清热利湿类，单味药中黄芪、苦参、丹参、三七、白芍、冬虫夏草研究较多[35]。但是AIH的中药治疗尚处于探索阶段，在现有的动物实验中尚缺乏中医药治疗AIH的深入作用机制探讨，其安全性及有效性仍需进一步大样本随机对照试验来验证。

5 总结

AIH的病因治疗为免疫抑制剂，对于达不到免疫抑制治疗指征的轻症AIH患者，以及对免疫抑制治疗应答不佳，有禁忌证或依从性差的患者，没有规范统一的治疗方案。抗炎保肝药具有疗效好、安全性高的特点，其中UDCA及甘草酸制剂在AIH中的应用较多，适用于病情较轻的患者维持治疗，也可用于中重度患者的辅助治疗，中医中药通过运用辨证施治也取得了良好疗效，但目前尚处于探索阶段。由于AIH发病率低，异质性高，抗炎保肝药物的应用还需要通过评估患者的临床特点，获益风险比，进行个体化治疗。

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引证本文：ZHANG HX, ZHOU L, WANG BM. Advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in treatment of autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 588-592. (in Chinese)

张红霞， 周璐， 王邦茂. 抗炎保肝药在自身免疫性肝炎治疗中的应用进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(3): 588-592.

(本文编辑：林 姣)

Advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in treatment of autoimmune hepatitis

ZHANGHongxia,ZHOULu,WANGBangmao.

(DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China)

Autoimmune hepatitis (AIH) is the first liver disease which has proved responsive to glucocorticoids, and the standard therapeutic method is hormone combined with azathioprine. Given that some patients fail to reach the standard of immunosuppressive therapy, and the long-term use of immunosuppressive therapy has many adverse effects, it is necessary to reasonably use anti-inflammatory and liver-protecting drugs to minimize the dose of immunosuppressants, control liver inflammation, reduce the damage of liver cells, and delay the progression of the disease. This paper reviews the advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in the treatment of AIH, in order to help clinicians make rational decisions.

hepatitis, autoimmune; drug therapy; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.042

2016-10-21；

2016-11-29。

国家自然科学基金资助项目(81470834)

张红霞(1992-)，女，主要从事消化系统疾病的研究。

周璐，电子信箱：zhou_lu@126.com。

R575.1

A

1001-5256(2017)03-0588-05