原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤临床特点及误诊分析

徐 敏，戈 伟

·误诊研究：血液及淋巴系疾病·

原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤临床特点及误诊分析

徐 敏，戈 伟

目的 探讨原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤(primary gastric diffuse large B cell lymphoma， PG-DLBCL)的临床特点，分析误诊原因，以提高临床诊断率。方法 回顾性分析武汉大学人民医院2012—2016年收治的PG-DLBCL 20例的临床资料。结果 本组20例中16例有上腹部疼痛，1例有呕血，1例有上腹部疼痛伴黑便，1例有上腹部胀痛、呕吐、黑便，1例体检发现胃窦溃疡。本组曾误诊7例，2例误诊为胃腺癌，2例误诊为慢性胃炎，1例误诊为慢性胃溃疡，1例考虑黏膜相关淋巴瘤，1例可疑淋巴瘤；误诊时间9～15 d。本组均经病理检查确诊，3例行手术和化疗，1例行手术、化疗和放疗，1例行手术治疗，15例行化疗。12例病情完全缓解，4例病情部分缓解，2例病情进展，1例死亡，1例术后定期复查未见肿瘤复发。结论 临床医生需加强对PG-DLBCL认识，对此类患者综合应用多种检查方法能够提高诊断率，减少误诊发生。

淋巴瘤,大B细胞,弥漫性；误诊；胃肿瘤

原发性胃恶性淋巴瘤(primary gastric malignant lymphoma， PGML)是指原发于胃黏膜组织下淋巴滤泡的恶性肿瘤，其中原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤(primary gastric diffuse large B cell lymphoma, PG-DLBCL)是PGML中最常见的一种，近年来发病率呈逐渐上升趋势[1]。PG-DLBCL发病较为隐匿，且患者缺乏特异性临床表现，早期症状不明显，术前诊断有一定困难，临床上常将其误诊为胃癌，但两者治疗方法和预后完全不同[2]。为了深入了解PG-DLBCL的临床特点以及误诊状况，现对武汉大学人民医院收治的 PG-DLBCL 20例的临床资料进行回顾性分析如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取武汉大学人民医院2012—2016年收治的经本院胃镜、超声胃镜活组织病理检查，手术后病理检查或者外院会诊病理切片确诊的PG-DLBCL 20例，男10例，女10例；年龄 29～81岁，平均年龄60.5岁。病程1周～2年。发病部位：13例胃窦，2例胃底，1例胃窦、胃体，1例胃窦、胃体、胃底，1例胃窦、胃小弯，1例胃底体交界，1例胃体后壁及胃角。1例合并高血压病，1例合并高血压病、丙型肝炎，1例合并乙型肝炎肝硬化，2例合并乙型肝炎，2例合并高血压病和糖尿病；其余患者未合并其他疾病。

1.2 临床表现 16例有上腹部疼痛，1例有呕血，1例有上腹部疼痛伴黑便，1例有上腹部胀痛、呕吐、黑便，1例体检发现胃窦溃疡。9例有上腹部深压痛，1例肝肋下可触及，1例移动性浊音阳性，1例中度贫血貌；8例无阳性体征。

1.3 实验室检查 15例行血清乳酸脱氢酶(LDH，正常参考值114～240 U/L)检测，其中7例升高(分别为277、282、311、401、459、581和777 U/L)；9例行血清糖链抗原(CA)125(正常参考值3.6～68.6 U/ml)检测，3例升高(分别为70.3、72.2和79.8 U/ml)；10例行β2-微球蛋白(正常参考值1.75～2.61 mg/L)检测，4例升高(分别为2.65、3.41、5.07、7.45 mg/L)。

1.4 影像学检查 13例行全腹部CT平扫加增强扫描，其中1例未见异常；1例食管下段及胃底静脉曲张，肝脏增大；4例仅为胃壁增厚；7例胃壁增厚，伴淋巴结增大(3例腹膜后淋巴结增大，2例腹腔及腹膜后淋巴结增大，1例胃窦及网膜囊多发淋巴结增大，1例胃窦、胃底多发淋巴结增大)。1例行腹部及盆腔MRI检查提示胃壁广泛增厚，胃周、肠系膜淋巴结增大、增多。1例行腹部CT平扫、增强和盆腔MRI检查，CT检查示胃窦前壁增厚，肠系膜及回盲部较多淋巴结；MRI检查示回盲部及肠系膜较多淋巴结。1例行腹部B超检查示左上腹低回声包块。4例未行影像学检查。

1.5 胃镜或超声胃镜检查 15例行胃镜检查，表现为溃疡或者隆起性病变，均取活组织行病理检查。3例行胃镜和超声胃镜检查，胃镜检查示胃溃疡或者胃隆起性病变，超声胃镜检查示胃壁层次结构消失，均取活组织行病理检查。1例行超声胃镜检查示胃底肿块2 cm×2 cm，胃壁层次结构消失，取活组织行病理检查。1例未行胃镜和(或)超声胃镜检查。

1.6 误诊情况 20例中共误诊7例。15例行胃镜活组织病理检查，2例误诊为胃腺癌，其中1例在下级医院误诊为胃腺癌，在我院行胃镜活组织病理检查后确诊PG-DLBCL，另1例在我院误诊，手术后病理检查确诊PG-DLBCL；2例误诊为慢性胃炎，剖腹探查术后病理检查确诊PG-DLBCL；1例考虑黏膜相关淋巴瘤，1例可疑淋巴瘤，经外院会诊病理切片后确诊。3例行胃镜和超声胃镜活组织病理检查，1例误诊为慢性胃溃疡，术后病理检查确诊PG-DLBCL。7例误诊时间9～15 d。

1.7 确诊及治疗、预后 20例经本院胃镜、超声胃镜活组织病理检查，手术后病理检查或者外院会诊病理切片确诊。3例行手术和术后CHOP(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)方案化疗，化疗后病情均完全缓解；1例行手术和术后R-CHOP(利妥昔单抗和CHOP)方案化疗加放疗，化疗后病情完全缓解；1例仅行手术治疗，术后定期复查未见肿瘤复发；14例行CHOP方案化疗，其中病情7例完全缓解，4例部分缓解，1例化疗2周期后进展，1例化疗7周期后进展，1例化疗5周期后死亡；1例行R-CHOP方案化疗，化疗后病情完全缓解。

2 讨论

胃肠道黏膜中有丰富的淋巴滤泡组织，是结外恶性淋巴瘤好发部位。原发性胃非霍奇金淋巴瘤占全部非霍奇金淋巴瘤的4%～20%，占结外非霍奇金淋巴瘤的20%～30%[3]。结外非霍奇金淋巴瘤绝大部分为B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤，常见弥漫性大B细胞淋巴瘤和黏膜相关淋巴瘤，常累及胃或回盲部，以胃窦部最多见，而T细胞来源的非霍奇金淋巴瘤少见。PG-DLBCL为中高度恶性肿瘤，呈浸润性生长，占原发性胃淋巴瘤45%～59%，预后一般较胃癌好[4]。

2.1 临床特点 PG-DLBCL多见于成年人，男性多于女性[5]。PG-DLBCL病程长，起病常隐匿，早期症状多不典型，临床症状与体征不平行，且临床表现缺乏特异性，临床表现与胃癌、消化性溃疡、胃炎等胃部疾病相似，主要表现为上腹痛、上消化道出血、恶心、呕吐及黑便等，但与胃癌患者相比很少出现恶病质，一般情况相对较好[6]。PG-DLBCL患者一般少有发热、盗汗或血LDH升高等系统性疾病表现[7]。本组男女比例为1∶1，可能与纳入病例数太少有关，临床多表现为上腹部疼痛，个别患者伴黑便，与上述特点一致。

2.2 影像学特点 PG-DLBCL临床较少见，且X线、CT及胃镜检查表现多样化，术前确诊率低，极易误诊。消化道X线造影检查对胃肠病变有重要诊断价值，但PG-DLBCL消化道X线造影检查缺乏特异性，不易与胃癌、胃溃疡鉴别。PGML X线表现：①单发溃疡伴黏膜弥漫性增厚；②多发溃疡；③黏膜弥漫性增生伴胃壁不规则增厚；④肿块。X线检查病灶<5 cm者多为胃癌，而>15 cm者基本上是恶性淋巴瘤[8]。本组均未行该检查，但14例行全腹部CT检查。CT检查是胃恶性淋巴瘤重要影像学检查方法，能显示病变部位、大小以及与周围脏器关系，且能显示周围淋巴结受侵情况，对其有鉴别诊断意义。有学者报道，如患者增强CT征象为胃壁增厚、胃腔狭窄、侵犯浆膜及胃周淋巴结增大时，应考虑PG-DLBCL[9]。方明宇等[10]报道23例胃淋巴瘤中CT表现分为胃壁弥漫增厚型、节段增厚型、局限肿块型、多发结节型4型，较有特征性CT表现为胃壁显著增厚，受累范围广，多灶性分布；受累胃壁外缘清晰光滑，无明显外侵征象；黏膜粗厚，受累胃壁及胃腔大小形态有轻微可变性；增强扫描黏膜细线样持续强化；伴有胃周淋巴结、腹膜后淋巴结或肠系膜淋巴结增大。本组CT检查大多表现为胃壁增厚，与上述征象一致。尽管如此，但CT检查诊断PG-DLBCL仍缺乏特异性，难以和胃癌、胃溃疡鉴别。

2.3 胃镜和病理检查特点 胃镜检查对PG-DLBCL有确诊意义，是目前临床上PG-DLBCL最主要的诊断方法。PG-DLBCL胃镜下特点：①多发性不规则溃疡；②大小不等息肉样隆起；③广泛浅表的地图状溃疡，边缘黏膜增厚凸起；④黏膜皱襞增粗似巨大脑回状[8]。超声内镜检查对本病诊断、浸润深度及分期判定有重要价值[11]。本组19例行胃镜或超声胃镜检查，1例未行胃镜或超声胃镜检查，2例误诊为胃腺癌，2例误诊为慢性胃炎，1例误诊为慢性胃溃疡，1例考虑黏膜相关淋巴瘤，1例可疑淋巴瘤。 PG-DLBCL典型组织学改变是弥漫性肿瘤组织取代结外组织；镜下表现为大的淋巴样细胞弥漫浸润胃固有层和黏膜下层，常伴有肌层侵犯和表面黏膜溃疡形成，淋巴样细胞较正常淋巴细胞大2倍，胞核不规则，核仁明显，胞浆常呈嗜碱性[12]。

2.4 治疗 目前，临床上PG-DLBCL的治疗仍存在很多争议，没有统一治疗方案。以往研究认为手术是PG-DLBCL主要治疗手段，近年来临床多主张采用手术联合放疗、化疗及生物靶向等综合治疗方案[13]。随着化疗药物、放疗技术的改进及对淋巴瘤认识的深入，目前临床已不再将手术作为治疗 PG-DLBCL的首选，采用化疗和放疗等综合治疗的效果已经接近甚至超过传统手术，且不良反应较轻[14]。Papaxoinis等[15]研究认为原发性胃肠淋巴瘤患者手术联合化疗与单纯化疗的预后无显著差异。然而有报道指出无论是早期还是晚期的胃恶性淋巴瘤，术后采用辅助性化疗可明显增加患者治愈率，提高其生存率[16]。也有学者指出，对于早期胃恶性淋巴瘤，单独进行胃恶性淋巴瘤根治手术可使患者5年生存率达95%[17]。还有学者报道，对于早期PG-DLBCL患者适形调强放疗可以延长患者生存时间及提高患者生活质量，且不良反应可以耐受[18]。现对于PG-DLBCL的治疗更趋向于以化疗为主的综合治疗方案。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能与正常和恶性B淋巴细胞上的CD20抗原特异性结合，引发B细胞溶解的免疫反应，清除B细胞。由于95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤表达CD20，故利妥昔单抗可被用于B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗[19]。美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancer network, NCCN)推荐R-CHOP 为原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤一线治疗方案。有小样本的临床研究表明联合使用 6～8 个周期的利妥昔单抗可以使PG-DLBCL患者生存获益，因此推荐利妥昔单抗联合化疗用于PG-DLBCL，特别是Ⅲ～Ⅳ期PG-DLBCL患者，或淋巴瘤国际预后指数(IPI)评分>1分PG-DLBCL患者[20]。本组术后病理检查确诊5例中1例行R-CHOP方案化疗，其余行CHOP方案化疗；未行手术的15例中只有1例行R-CHOP方案化疗，余患者行CHOP方案化疗。本组仅1例行放疗，2例行R-CHOP方案化疗，大部分患者出于经济原因未使用利妥昔单抗。

2.5 预后 PG-DLBCL为中高度恶性肿瘤，呈浸润性生长，是结外恶性淋巴瘤中最常见一型，预后一般较胃癌好。Zhang等[21]报道血清LDH和β2-微球蛋白升高、低白蛋白血症、Bcl-2高表达、侵及浆膜层、局部淋巴结转移或邻近器官侵犯等都与PG-DLBCL不良预后有关。此外，Wei等[22]研究表明CA125可以作为非霍奇金淋巴瘤的肿瘤标志物，免疫组织化学检查结果表明其并非直接由淋巴细胞分泌。隋小璐等[23]发现非霍奇金淋巴瘤CA125升高与B症状(发热、体温>38℃超过3 d、盗汗、6个月体重减轻>10%)、浆膜腔积液、IPI及血清LDH明显相关,并与病情进展有一定关系，故血清CA125测定对了解非霍奇金淋巴瘤疾病进展、评价预后和治疗反应有很大意义。Gutierrez等[24]报道在弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，CA125升高者较正常者有更多不良预后因素，近期缓解率低、复发率高、生存率低。

2.6 误诊原因分析 通过对本组临床资料进行分析，我们认为PG-DLBCL误诊原因如下：①PG-DLBCL早期症状不明显，缺乏特异性临床表现，与胃癌、胃溃疡及慢性胃炎等疾病表现相似，易造成早期误诊。②该病发病率低，临床上较为少见，症状与体征不平行，部分临床医生对其认识不足，对其临床表现掌握不够。③PG-DLBCL与胃溃疡及慢性胃炎等疾病并存时易误诊。④该病无特异性肿瘤标志物和检查方法，诊断主要依靠胃镜、超声胃镜、CT及X线等综合检查。⑤PG-DLBCL CT等影像学检查多表现为胃壁增厚，伴或不伴腹腔淋巴结增大，与胃癌CT征象难以鉴别，易误诊为胃癌。⑥该病病变较少累及黏膜组织，内窥镜及消化道钡剂X线造影很少有阳性发现；形成溃疡时，又酷似癌性溃疡，易误诊。⑦PG-DLBCL术前确诊依靠胃镜取活组织病理检查，若取材表浅，没有钳取到黏膜下病变淋巴组织，易误诊为慢性炎症或胃癌。

2.7 防范误诊措施 PG-DLBCL较为少见，临床表现无特异性，与胃癌、胃溃疡及慢性胃炎等难以鉴别，通过对本组临床资料进行分析，我们认为以下措施有助于提高该病诊断率，减少误诊：①临床医生应提高对本病认识，如遇到经胃镜检查原因仍不能明确的腹痛、腹胀、恶心、呕吐、上消化道出血及黑便等患者，要考虑到该病。②遇及患者出现腹部非特异性症状时，要尽早行腹部CT或MRI、胃镜及消化道钡剂X线造影检查。③如患者胃镜检查发现巨大溃疡、黏膜广泛隆起性病变、胃腔狭窄僵硬、黏膜广泛破坏时，应高度怀疑PG-DLBCL。④胃镜检查高度怀疑该病时，活组织病理检查取材要尽可能地做到多点钳取、深部钳取或一穴二钳。⑤对于可疑该病患者，行活组织病理检查时需行免疫组织化学检查。⑥对发现胃壁肿物者，要行超声胃镜检查，这对于估计肿瘤浸润深度及明确诊断具有重要意义。⑦CT及MRI检查对判断PG-DLBCL患者临床分期、淋巴结转移及评价其疗效具有一定意义，应作为常规医技检查项目。

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Clinical Characteristics and Misdiagnosis Analysis of Gastric Diffuse Large B Cell Lymphoma

XU Min， GE Wei

(The Second Department of Oncology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

Objective To discuss clinical characteristics of primary gastric diffuse large B cell lymphoma (PG-DLBCL) and to analyze misdiagnosis causes in order to improve diagnosis rate. Methods Clinical data of 20 PG-DLBCL patients admitted from 2012 to 2016 was retrospectively analyzed. Results Among the 20 patients, 16 patients had upper abdominal pain; 1 patient had hematemesis; 1 patient had upper abdominal pain associated by melena; 1 patient had upper abdominal pain, vomiting and melena; 1 patient was found antral ulcer. A total of 7 patients were misdiagnosed, 2 patients were misdiagnosed as having gastric adenocarcinoma; 2 were misdiagnosed as having chronic gastritis; 1 was misdiagnosed as having chronic ulcers; 1 was misdiagnosed as having mucous membrane associated lymphoma; 1 was suspected as having lymphoma, and the misdiagnosed time was 9-15 d. After confirming the diagnosis by pathological examination, 3 patients underwent surgery and chemotherapy; 1 underwent surgery, chemotherapy and radiotherapy; 1 underwent surgery; 15 underwent chemotherapy. There were 12 patients with complete remission, 4 patients with partial remission, 2 patients with disease aggravation, 1 patient with death and 1 patient without recurrence by regular recheck after the surgery. Conclusion Clinicians should improve the understanding of primary gastric diffuse large B cell lymphoma and perform a number of clinical examinations in order to improve diagnosis rate and reduce misdiagnosis rate.

Lymphoma, large B-cell, diffuse； Misdiagnosis; Stomach neoplasms

国家自然科学基金(30970860)

430060 武汉，武汉大学人民医院肿瘤二科

戈伟，E-mail:gewei514@126.com

R733.4

A

1002-3429(2017)05-0007-05

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.05.003

2017-01-13 修回时间：2017-02-10)