肠道病毒71型危重症手足口病多脏器损害的机制

2017-03-07钱慧莉王秀霞阎志新张有起

临床荟萃 2017年10期

关键词：性溃疡肺水肿源性

钱慧莉，王秀霞，阎志新，张有起，谢菲

(1.沧州市中心医院儿科，河北沧州 061001；2.河北医科大学第二医院儿科，河北石家庄 050000)

·综述·

肠道病毒71型危重症手足口病多脏器损害的机制

钱慧莉1，王秀霞2，阎志新1，张有起1，谢菲1

(1.沧州市中心医院儿科，河北沧州 061001；2.河北医科大学第二医院儿科，河北石家庄 050000)

近年来，肠道病毒71型(EV71)感染的危重症手足口病是儿科高度重视的危重疾病，重症病例可导致患儿多脏器功能损害及衰竭，病死率高。现就该疾病各个脏器的损伤机制做一阐述。

手足口病；肠道病毒A型，人；危重病

肠道病毒71型(EV71)是我国近几年来重症手足口病的主要致病病原体[1]，多见于3岁以下儿童，发病率高，传染性强，除了引起手足口病的表现外，还可出现神经系统的严重疾病。近几年，我国手足口病发病率呈明显上升趋势，重症病例增加，在疾病的预防和诊疗方都面临着严峻的考验。EV71感染重症病例可出现中枢神经系统受损，导致脑干脑炎、无菌性脑膜炎、脑脊髓炎等[2]，比其他的肠道病毒危害大，故引起了人们的高度重视。重症病例病情进展迅速，短期内可引起心肺等各个器官及系统的损害，甚至导致死亡，病死率较高，致死原因主要为脑干脑炎继发神经源性肺水肿和循环衰竭及多脏器功能衰竭。所以加强对该疾病的产生及发展机制的全面认识及深度探讨尤为重要。中枢神经系统损伤的致病机制是怎样的？重症手足口病急性肺水肿(NPE)发生机制及心脏、消化道、肾脏等多脏器损伤机制有哪些重要相关研究？本文将针对EV71感染重症病例的各个脏器的损伤机制进行研究探讨，并综述如下。

1 病毒直接损伤中枢神经系统的致病机制研究

目前EV71感染对中枢神经系统的损害机制尚未完全明确，对其发病机制的深入探讨具有重大意义，可更好的提高临床诊断及治疗水平。EV71损伤中枢神经系统的致病机制研究主要集中在病毒对中枢神经系统的直接侵犯和病毒感染后中枢神经系统发生的一系列过激免疫损伤。

1.1 病毒对中枢神经系统的直接侵犯大量的资料表明病毒直接侵犯损伤中枢神经系统，采用反转录聚合酶链式反应(PCR)及荧光定量PCR法在EV71感染病例的脑脊液中进行病毒检测，可检测出病毒RNA，表明EV71可直接进入并侵犯中枢神经系统[3]。对感染死亡患儿尸体解剖发现此病毒主要侵犯脑干腹侧[4]，脑组织病理学显示脑干及延髓可见大量软化灶及神经细胞卫星现象和嗜神经细胞现象[5]。研究发现EV71病毒破坏脑干的腹侧髓、尾髓及内侧髓[6]。综上所述，病毒可直接进入并侵犯脑组织，但其入侵的途径及侵犯机制有待更进一步研究。

1.2 病毒感染后的过激免疫损伤过激免疫是较为异常的一种较高的免疫应答，也就是机体与抗原性物质相互作用后，有致敏淋巴细胞和特异性抗体的产生，如与二次进入的抗原结合，机体的生理功能紊乱和组织损害就会出现。病毒入侵宿主后，免疫反应是机体对抗病毒的有利武器，但过激免疫反应可加快中枢神经系统疾病的进展速度，相关细胞因子也进一步对神经细胞造成严重伤害。多种研究均在EV71感染患儿的脑水中检测出大量炎性细胞[7]，并且趋化因子在脑脊液中的水平显著高于在血液中的水平[8]，有研究表明，EV71感染后2天，中枢神经系统就会产生较大量的炎性细胞因子[9]。体外实验也证实外周单核细胞被EV71刺激后，Th1细胞因子和炎性因子的水平显著升高，其中白细胞介素(IL)6为EV71感染并发神经源性肺水肿和死亡有重要提示作用的最佳指标[10]。IL-10可使肺血管通透性降低，导致肺血管栓塞，肺血管渗透性增加，使得EV71感染并发症的发生率升高。研究表明，EV71病毒特异性细胞反应与EV71感染中枢神经系统损伤可能有关[11]。EV71感染后，机体释放大量炎性细胞，可加重感染病情，对感染后出现并发症起到相对重要的作用，从而导致中枢神经系统损伤。

综上，病毒直接入侵中枢神经系统以及过激免疫反应的发生可能为EV71感染所致中枢神经系统损伤的主要发病机制，但目前尚缺乏系统研究。

2 NPE发病机制的相关研究

迄今为止，NPE的发生机制仍有待进一步的探讨，目前公认的是冲击伤理论及渗透缺陷理论综合作用的结果[12]。近年来，免疫炎症学说越来越受到人们的关注，认为炎症反应综合征(SIRS)在发病机制中占有很重要的作用。

2.1 冲击伤理论冲击伤理论认为重症病例合并中枢神经系统的损伤，继而颅内压增高，延髓、延髓孤束核、视丘下部受到损伤，从而可导致交感神经兴奋，大量的儿茶酚胺类物质释放入血，作用于外周及各脏器血管的α受体，α受体的兴奋性增高，导致血管收缩，阻力增加，血管压力急剧增高，毛细血管及容量血管的收缩使得体循环血液大量涌入肺循环，肺循环的血容量急剧增多，负荷过重，一方面肺部毛细血管床的有效滤过压急剧增高，大量液体渗出到肺组织间隙，从而形成肺水肿[13]，另一方面血管内皮损伤后，可导致肺毛细血管通透性的增加，导致血液中大量的血浆蛋白外漏，可进一步加重肺水肿[14]。有动物实验显示随着肺动脉的压力的增高，肺水肿明显增加，临床实验证明NPE患者有血流动力学的变化，如心脏输出量的减少，肺部动脉压力的升高，均证实了此机制的存在[15]。

2.2 渗透缺陷理论肺内的α受体(主要是α1受体)可使肺部小血管和气管平滑肌收缩，使肥大细胞释放炎性介质及呼吸道的腺体分泌；相反，β受体可使肺小血管和支气管平滑肌扩张，抑制肥大细胞对炎性介质的释放，促进肺表面活性物质的分泌，肺的顺应性增加，可扩张周围血管，减轻心脏负荷，清除肺组织液。当交感神经兴奋时，二者比例失调，α受体水平持续升高，而β受体水平明显降低，导致肺小血管的通透性增加，形成肺水肿[16]。

2.3 其他理论 EV71感染后引发SIRS，血液及脑水中的IL-6，IL-10，干扰素(IFN)-γ，肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子明显升高，前炎症细胞因子也明显升高，CD4+T、CD8+T细胞及自然杀伤细胞(NK)细胞数降低，均提示机体的免疫系统功能紊乱。在肺水肿的病例，这些变化尤为突出。有研究强调脑干的损伤及炎性因子的大量释放激活了炎症反应，造成肺血管的通透性增加及肺血管的渗漏，在NPE的形成过程中发挥了很重要的作用[17]。除此之外，神经肽、脑脊液兴奋性氨基酸、氧自由基、内皮素、下丘脑组胺等物质也可能参与了NPE的发生。总之，目前NPE的产生机制主要以交感神经兴奋和SIRS两方面为主，急性肺水肿的发生与左心衰竭有相关性，左心衰竭考虑为神经源性，而非心肌炎所致，这与以往对肺水肿的认识有所不同。

3 重症手足口病心肌损伤机制研究

据有文献报道，重症手足口病不仅可引起心肌损害，严重可导致暴发心肌炎[18-19]，故需引起高度重视。心肌酶学的异常是心脏损害的重要提示[20]，因为机体在长时间的应激状态下，心肌细胞能量代谢剧增，酶的合成增加，心肌细胞耗氧量明显增加，导致氧自由基的堆积，继而出现细胞膜损伤，通透性增加。此外，反复长时间的发热及炎症反应也可引起心肌细胞膜的损伤及通透性增加，可表现为肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白水平增高，血乳酸的增加也是心肌细胞缺氧较敏感的生化指标。心脏损害及循环衰竭发生的机制如下。

3.1 神经源性心肌损伤应激状态下由脑干脑炎引起的“儿茶酚胺风暴”造成心脏冠状动脉的痉挛及心肌细胞的缺血损伤，心肌细胞坏死。也有学者认为，有重症手足口病患儿脑干血管的调节中枢损害引起自主神经功能紊乱[21]，导致NPE发生及心肺功能衰竭。

3.2 中枢性心脏功能损伤重症手足口病可损伤调控心脏的中枢，出现心率增快，能量代谢增加，心肌耗氧量增加，可间接损害心脏。

3.3 病毒或炎症因子对心脏的直接损害作用病毒及炎症因子可直接侵犯心肌，导致心肌细胞膜的损伤及通透性增加。

3.4 心肌细胞膜的氧化性损伤中枢神经系统感染时，心肌细胞自由基的清除能力下降。细胞膜结构的完整性被破坏，细胞膜的流动性及钙离子的通透性均增加，导致钙跨膜内流及钙超载，最终导致细胞的损伤及死亡，导致心肌缺血、损伤，心肌酶异常，甚至出现心律失常、心脏衰竭。

以上说明重症手足口病患儿病情越重，心肌损伤越明显。重症手足口病最终的循环衰竭是否有心肌细胞的损害及继发的心脏功能障碍参与一直都是大家争论的焦点。虽然既往有较多证据否定了心肌的原发损害在重症手足口病发病机制中占有主导地位，但是重症病例也确实存在心肌细胞损害及心脏功能不全的证据。目前有临床资料观察表明在一定的阶段，心肌损害一定程度上参与了循环衰竭的发生及发展过程，尽管这种损害与大量的儿茶酚胺的释放有关。

4 NPE对消化道损害的机制研究

NPE的发生使患儿交感神经兴奋性增加，导致机体外周小血管及内脏小血管的强烈收缩，大量液体进入肺循环，从而导致高压性肺水肿的发生。在肺水肿形成的过程中，机体各个器官均处于高度应激状态下，消化道的应激反应多表现胃肠道的应激性溃疡常合并出血，常伴有胃肠黏膜下的血管持续性急剧收缩、痉挛、缺血及应激性溃疡的发生。而胃肠道的血运十分丰富，代谢较为旺盛，对应激状态下血管收缩导致的缺血、缺氧的耐受能力相对较差。胃黏膜的缺血成为应激性溃疡形成的基本条件，当胃黏膜血管收缩，血液灌注明显减少时，黏膜屏障作用破坏，调节酸碱平衡的能力丧失，H+向胃黏膜逆弥散，导致胃黏膜高度酸化，在较短时间内可造成急性应激性溃疡发生[22]。已有试验证实，应激早期即有胃黏膜血流量减少和微循环障碍，胃黏膜血流量减少是应激性溃疡发生的一个重要因素[23]。

4.1 屏障功能下降胃黏膜缺血时，表面的上皮细胞因缺血缺氧而坏死，其屏障的完整性被破坏，不能有效阻止及中和H+逆扩散进入胃黏膜上皮细胞，同时胃黏膜缺血缺氧导致上皮细胞pH下降，而H+增加和pH降低是胃黏膜损害的主要因素，故而易于应激性溃疡的发生。

4.2 损害因素增强胃黏膜的缺血缺氧，导致胃黏膜损伤，继而其通透性增加，可使胃酸及胃蛋白酶逆行至胃黏膜内，加强了其对胃黏膜的消化作用，胃蛋白酶的蛋白分解作用，使受损的细胞分解，是另一个重要的损害因素，从而利于溃疡形成。

4.3 胃黏膜上皮细胞能量缺乏充分的能量供应对保护胃黏膜的完整性也十分重要。胃黏膜的缺血、缺氧，使其上皮细胞能量供应不足，黏膜的较多细胞就不能产生足量的黏液和碳酸氢盐，使黏膜上皮细胞间的紧密连接和覆盖于黏膜表面的碳酸氢盐、黏液层所组成的胃黏膜屏障遭受破坏，从而易于溃疡形成[24]。总之，胃肠黏膜的缺血缺氧是应激性溃疡产生的基础，胃黏膜充分的血灌流量对于保护胃黏膜的结构和功能起非常重要的作用，与胃黏膜病变的发生及愈合有着密切的联系[25]，能积极的缓解机体应激状态，改善胃黏膜缺血状态对控制应激性溃疡的发生、发展能起到很有效的作用。

5 NPE的发生导致急性肾损害的机制研究

机体的交感神经兴奋，儿茶酚胺类物质的急剧增加可引起肾小血管的痉挛收缩，继而导致肾脏血流量急剧减少，肾小球滤过率出现急速下降，从而导致神经源性急性肾功能损害的发生。早有动物实验证明交感神经对肾脏功能具有多种调节作用，如果交感神经功能持续增强，就可导致肾脏血管的收缩，肾血流量的下降[26]。目前在临床中肾损害及肾功能衰竭的治疗往往是在患儿出现尿少、无尿及肌酐尿素氮明显升高等临床表现后进行，早期肾损害往往不能给予干预治疗。由于肾脏小血管的收缩可导致肾组织的缺血性损伤，这种损伤又可引起肾脏组织结构的破坏，累积达到一定程度才会导致肾小球滤过率下降，当肾小球滤过率下降到约50%时方才出现血肌酐和尿素氮水平升高。并且肌酐的升高通常在肾脏受到损伤48～72小时后才会出现[27]，所以早期肾脏功能损害临床表现隐匿，易被忽视，如不及时治疗，病情进一步加重，直至肾功能不全、肾功能衰竭危及生命。因该疾病的治疗需积极使用甘露醇及严格限制入液量，这会使得肾血流量减少，肾脏损害进一步加重，并且该疾病一旦合并肾功能衰竭时，会因为入液量受限而使治疗难度加大，大大增加了该疾病的病死率。综上所述，如急性肾损害能早发现和及时治疗，就可使肾脏损害逆转至正常，早期发现、诊断、干预是决定急性肾损害患者短期和长期预后的关键[28]。

6 NPE患儿继发性脑损害的机制研究

目前普遍认为患儿在脑损害及急性肺水肿产生的基础上，可出现机体的应激反应，继而出现交感神经兴奋，大量儿茶酚胺类物质释放入血，作用于外周的小血管及内脏的小血管的α受体，导致小血管强烈收缩，从而导致血压急剧增高，故可导致高压性性肺水肿的发生[29]。而血压急剧升高及肺水肿的发生均可进一步加重脑损害。

6.1 低氧血症急性肺水肿可导致机体严重的低氧血症，加重继发脑组织缺氧性脑损害[30]。既往有资料认为脑干是EV71主要侵犯部位，脑皮层少有侵犯，所以手足口病脑损害合并颅高压较少见，但大量病理报告显示EV71感染同样存在着严重的脑细胞肿胀[31]，故理论上认为脑细胞水肿和凋亡是继发缺氧、缺血所导致的[32]。目前虽然呼吸机的早期使用，能有效改善通气，很大程度上改善了低氧血症，有效减轻继发性缺氧性脑损害的发生[33]，为进一步治疗争取时间，但低氧血症所导致的脑损害仍然值得关注。

6.2 血压增高外周血管收缩可导致血压急剧升高，一方面可造成高压性脑血管痉挛收缩，导致脑缺血、缺氧性损害加重，另一方面当血压超过可调控范围限度时，小动脉丧失收缩力，促使血管扩张，导致脑血流量增加，脑过度灌注，脑血管渗透性增加，最终造成脑水肿，导致脑损害[34]。

7 小结

综上所述，目前危重症手足口病在我国多个省地区流行，早期确诊及积极治疗对于改善疾病预后尤为重要[35]，该疾病进展快，患儿可迅速合并全身多脏器损害危及生命，所以积极探讨机体各个脏器的损伤机制，及时合理的干预治疗，可有效减轻全身各脏器的损害，避免脏器的不可逆性衰竭发生，对全面有效的控制病情、提高疾病的治疗水平及改善疾病预后并提高生存质量有深远的影响。

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