肝内胆管癌的诊断策略

粟立红， 朱新宇， 张缭云

(山西医科大学第一医院 感染科， 太原 030001)

肝内胆管癌的诊断策略

粟立红， 朱新宇， 张缭云

(山西医科大学第一医院 感染科， 太原 030001)

肝内胆管癌是比较少见的恶性肿瘤，近30年来其发病率逐渐上升，因早期无特异临床表现，不易诊断，晚期治疗根治性切除率低，预后差。因此，对于肝内胆管癌患者，早期筛查及诊断尤为重要。影像学检查是检测肝内胆管癌的重要手段，可以联合实验室指标、病理学检查提高诊断率，降低漏诊率，临床上应根据患者具体情况合理选择。

胆管肿瘤； 诊断； 预后； 综述

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)为胆管癌的一种主要类型，主要指起源于肝内胆管及其分支至小叶间细胆管树衬覆上皮的恶性肿瘤，占胆管癌的5%～10%[1]，其发病率在全世界范围逐渐增高。ICC恶性程度高，根治性手术切除率低(15%～20%)，能否根治性切除成为影响预后的重要因素，因其早期症状不明显，多数患者就诊时已晚期，此时大多已失去根治性切除的机会。因此，ICC的早期筛查及诊断至关重要。本文就近些年ICC的筛查及诊断方法进展作一简单综述。

1 ICC的病因及流行病学

ICC是比较少见的恶性肿瘤，约占消化系统恶性肿瘤的3%，据近30年来间的ICC发病率的调查报告[2]显示，全球ICC的发病率从0.32/10万上升到0.85/10万，增加了165%。该病具有一定性别和地域差异，女性多于男性，约占3/5，发病年龄多集中在55～75岁[3]；东亚和东南亚国家发病率较高，欧美国家较低：澳大利亚的发病率最低(0.2/10万)，泰国东北部最高(96/10万)，主要以胆管细胞癌为主(占90%)，中国的发病率仅次于泰国居第2，其次为韩国和日本。在欧美国家，原发性硬化性胆管炎为ICC的主要致病因素，约8%的患者5年后可进展为ICC[4-5]，被认为是一种癌前疾病。ICC的病因尚不完全明确，已报道过的危险因素有：高龄、肝内胆管结石及寄生虫感染、原发性硬化性胆管炎、胆管上皮内瘤变、导管内乳头状肿瘤、先天性胆管结构异常、Caroli病、病毒性肝炎、胆管微小错构瘤、肝硬化、吸烟、炎症性肠病、胆源性肝硬化等。其中，原发性硬化性胆管炎、胆管上皮内瘤变、导管内乳头状肿瘤、胆管微小错构瘤被认为是癌前病变。对于肝胆管结石者，4%～11%可合并ICC[6]，8%～10%的寄生虫慢性感染者最终将发展为胆管癌，慢性病毒性肝炎感染亦被证实是诱发ICC的高危因素[7]。因此，对于年龄>45岁，同时伴有危险因素的高危人群需要定期进行筛查，警惕恶变可能。

2 ICC病理学基础

ICC主要分为肿块型(60%～80%)、管周浸润型(15%～35%)和管内生长型(8%～29%)3种类型，最常见的为肿块型[8]。ICC的组织学病理类型主要以腺癌为主(90%以上)，还包括腺鳞癌、鳞癌、黏液癌、印戒细胞癌等其他多种类型。腺癌多呈高分化或中分化，肿瘤细胞排列成呈管状或乳头状，细胞周围常伴有不同程度纤维组织或瘢痕组织，腺癌组织纤维化多与癌细胞的促纤维组织增生作用以及卫星结节的活跃有关[9]。

3 ICC的诊断

3.1 临床特征 ICC患者早中期大多症状不明显，仅少数患者会表现乏力、纳差、消化不良、腹部隐痛等临床症状，难以诊断，晚期可出现恶病质、腹部包块、腹痛等。在我国ICC多伴有肝内胆管结石及寄生虫病等相关疾病，还可以表现为胆管炎、肝区叩击痛等表现，一般不出现黄疸，胆管癌患者多因肝功能异常或常规影像学检查发现胆管异常扩张或占位而就诊，因而对患者进行早期诊断、对高危患者进行早期筛查对提高生存率、改善预后具有十分重要的临床价值。

3.2 实验室诊断 ICC现阶段暂无既具特异性又兼具灵敏性的指标，当伴有胆汁淤积时，肝功能化验中血清TBil、ALP和GGT可显著性升高。有研究[10]发现CA19-9、CA12-5、CEA与胆管癌具有一定的相关性，大约85%的胆管癌患者伴有CA19-9升高，65%的胆管癌患者伴有CA12-5升高，30%的胆管癌患者伴有CEA升高，但这些标志物特异性欠佳，其他疾病亦能出现：如梗阻性黄疸、胰腺炎、胃恶性肿瘤及严重肝损伤可伴有CA19-9升高；胆道良性梗阻、肠道炎症、胃肠道肿瘤及严重的肝损伤可伴有CEA升高；卵巢癌、非卵巢肿瘤(如宫颈癌、内膜癌、子宫肌瘤等)、妊娠、感染、肝脏疾病、子宫内膜异位症等疾病能使CA12-5升高。对于梗阻性黄疸患者，胆道减压后，CA19-9水平仍持续不退，则提示胆管癌。因此，对于合并ICC高危因素的人群可动态监测CA19-9变化水平，对于胆管癌的二级预防具有重要意义。另有研究[11]显示，动态监测血清CA19-9水平，可以预测原发性硬化性胆管炎是否恶化为胆管癌，当CA19-9>100 μ/ml(正常值<40 μ/ml)时，诊断敏感度为89%，特异度为86%。此外，CA19-9还与手术后复发相关，可作为术后效果评估的重要指标，术前CA19-9>100 μ/ml是手术切除ICC后复发的独立危险因素[12]。

3.3 影像学检查

3.3.1 超声显像 常规超声：超声为诊断胆管癌的首选检查方法，可行性高，费用低，无创伤，可以发现胆管有无扩张、有无肿块、病灶周围浸润深度、门静脉有无转移以及结石和肿瘤的鉴别，还可根据胆管扩张情况推测病变梗阻部位，但不能准确评估胆管狭窄的类型及肿瘤浸润程度。肝脏超声检查时，不同类型的胆管癌可表现不同的形式：ICC可表现为肝内局限性肿块，回声稍高，乏血供，边界不规则增厚，周围血管被挤压、推移。临近肝门的胆管癌则可表现为肝内胆管扩张，肝外胆管不扩张。

肝脏超声造影：由于常规超声检查对肝脏病变定性诊断的准确性较低，肝脏超声造影技术的引入极大地提高了超声诊断的准确性，具有实时性和灵活多切面的特性，能够发现CT和MRI不能发现的病灶，提高了诊断率，可评价肿瘤微血管灌注情况和引导介入性治疗[13]。肝脏超声造影还能用于观察胆道引流术后T管位置，可提供肝内外胆管树分布的重要信息，显示其独特临床价值[14]。另外微泡型造影剂不参与体内代谢，对人体器官的损伤小，所以心、肝、肾等重要器官功能不全者可考虑应用。

超声内镜(EUS)和管腔内超声(intraductal-ultra sonography, IDUS)都是比较新颖的检查方法，均为有创检查。EUS成像清晰，对小病灶显示较CT/MRI更佳，可以观察到黏膜表面、消化道深层结构及相邻组织情况，帮助肿瘤分期，还能引导细针穿刺活组织检查，优于CT引导的细针穿刺活组织检查[15]，由于其探头临近胆囊、胆管及胰腺，故EUS也能显示胆胰病变，EUS对胆总管中下段癌显示比较清楚，对肝右叶及肝门部胆管结构显示欠佳，IDUS是将7.5～30 MHz微型超声探头经十二指肠镜活组织检查孔道送入胆总管进行扫描观察，能清晰显示胆管和胰管腔，一般用于肝外胆管癌诊断，可作为经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)组织病理诊断假阴性时的补充诊断方法，对ICC的诊断意义不大。

3.3.2 计算机断层扫描(CT) CT亦是诊断ICC的重要手段,能很好描述胆管癌的并发症如胆管炎、胆管脓肿[16]，平扫可表现为低密度肿块，内部可见树枝样低密度影，病灶周围除了可见不同程度的肝脏萎缩和邻近肝包膜凹陷征像外，还可见胆管扩张，包绕病灶形成“胆管包绕症”；增强扫描表现为肿瘤边缘不规则环形强化，可见自肿瘤边缘至中央的条索样增强改变，病灶区延时强化,强化程度和范围逐渐增加，中央可呈低密度坏死或液化区，呈“慢进慢出”征像。CT扫描能明确肿瘤周围淋巴结转移情况和侵犯范围以及门静脉、肝动脉受累情况，另外纵轴面成像还能了解肿瘤侵犯的长度和深度[17]，但对于鉴别是否有腹膜转移的精确度不高。

高分辨率多排螺旋CT结合薄层扫描(multi-slice computed tomography,MSCT)，多期增强及高质量三维重建等，可以全方位立体的显示肿瘤情况，增加了诊断ICC的准确率(84%～96%)，薄层小视野图像有助于评价胆系和血管受累程度，明确肿瘤与血管、胆管解剖关系。多排螺旋CT 3D成像重建功能，可以有效的进行肿瘤和肝脏血管的重建，为定性、定位诊断提供证据，对于选择手术方式，减少术中出血量和提高手术成功率具有重要意义，研究[18]表明，3D CT可发现预测手术切源阴性的准确率达94.4%。

3.3.3 磁共振成像(MRI) MRI检查也是诊断ICC的常用影像学手段，对软组织分辨率高，主要用于判断胆道有无狭窄并确定狭窄的部位和性质，在发现肝内小转移灶、是否有淋巴结转移及血管侵犯基础上比CT更具有优势，因此MRI对胆管癌的诊断及预测、监测胆管癌患者治疗效果具有十分重要的意义。ICC病灶MRI平扫多呈T1WI低信号，T2WI信号因肿瘤血供、是否存在液化坏死以及病灶内纤维化程度的不同而不同，多表现为等或稍高信号；增强早期为病灶边缘轻中度强化，这与肿瘤边缘血管相对较多有关，中、晚期强化范围逐渐扩大，若肿瘤内部存在大量纤维组织则表现为向心性增强，部分ICC病灶中还可见中央疤痕，呈条带状T1WI、T2WI低信号区，增强后呈延迟强化[19]。MRI DWI还可以反映组织的病理生理变化，可以评价肿瘤血管生成及病理分级，DWI对淋巴结敏感，ADC值可以作为判断淋巴结和病灶良恶性的量化标准[20]。

磁共振胰胆管造影(MRCP)可无创性的显示肝内胆道分支，肿瘤阻塞部位及范围，对判断胆道梗阻有较高的敏感度(80%～95%)，对于评价浸润性胆管癌纵向生长程度范围具有独特价值，有助于病灶的定位诊断。胆管癌高危患者可先用超声初步确定梗阻部位，进一步选用MRI、MRCP对病灶情况和胆管受累范围进行评估，MR血管成像显示血管受累的情况，可以取得与血管造影相似的效果，协助肿瘤分期和可切除性的评估。

3.3.4 正电子发射计算机断层显像(PET-CT) PET-CT对ICC团块型的敏感度较高为80%，浸润性则为18%，缺点为费用高，不建议作为常规检查。PET-CT可用于判断肿块的良恶性，但胆管黏液腺癌可表现为假阴性，还可以用于评估病灶是否存在远处转移，有无腹腔区域淋巴结、腹膜或远处脏器转移。3.3.5 ERCP/经皮肝穿刺胆道引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)/胆道母子镜 ERCP、PTCD、胆道母子镜均属于有创性检查，PTCD需建立人工通道进入胆道系统，创伤大，可作为术前减黄的手段。ERCP和胆道母子镜成像对胆总管和胰管、十二指肠壶腹部显示效果较好，对肝内胆管成像不佳，诊断价值不大。

3.4 免疫组织化学诊断 ICC按其病理类型可分为胆管细胞癌和混合性肝癌 (肝细胞癌及胆管细胞癌)。临床上，病理检查为诊断ICC的金标准，对其具体分型非常重要。肝内胆管细胞癌癌细胞镜下呈立方形，纤维间质多，腺管状或梁索条状分布；肝细胞癌癌细胞为多边形，纤维间质丰富，呈细梁状、粗梁状、假腺管状或团片状等，由于其组织病理学表现与肝细胞腺瘤(hepatocellular adenoma,HCA)、肝转移性腺癌类似或交叉，诊断时还需借助免疫标志物相互鉴别。肝内胆管细胞癌主要免疫标志物有：黏蛋白1、细胞角蛋白(cytokeratin,CK)19、CK7[21]。肝细胞癌常用免疫标志物有：肝细胞抗原(Hep Par-1)、CD34、精氨酸酶1、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3、多克隆性癌胚抗原(pCEA)、CD10、谷氨酰胺合成酶、AFP、HBcAg、HBsAg等。双表型肝细胞癌为肝细胞癌亚型，可同时显著表达肝细胞癌和胆管癌标志物。HCA主要表达Hep Par-1、 CK18和pCEA等。肝转移性腺癌多为胃肠道腺癌发生的肝转移，可根据其临床特点、切片染色、特征性免疫标志物正确诊断。上述标志物中，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3具有肿瘤特异性，其在HCA等非肝细胞性组织中呈阴性表达，在肝细胞癌的阳性率为50.9%，特异度较高，用于与非肝细胞性肿瘤的鉴别。CD34标记微血管在不同肿瘤中分布有差别：HCA为斑片状分布，高分化肝细胞癌为弥漫性分布，肝局灶性结节性增生为条索型，胆管癌则为稀疏型。此外数字图像分析、荧光原位杂交等一些新病理技术的应用，也提高了诊断准确性。

4 小结

综上所述，ICC是一种少见的预后较差的肿瘤，5年存活率<5%，尽管近年手术和非手术治疗方法研究有所进展,但改善预后的关键仍然是早期诊断和治疗，对合并ICC高危因素的人群，可进行B超+CA19-9筛查，提高ICC的早期诊断率，对于高度可疑患者可以进一步行CT，MRI+MRCP/MSCT以及PET-CT检查，进一步明确胆管受累情况以及病灶位置，判断远处转移进行病理分级。对于影像学检查提示肝占位的患者，手术切除前可不进行肝穿刺活组织检查，若选择行化疗或者放疗方案，则要求行此检查明确占位性质。只有临床联合应用各种检查方法进行检查诊断，才能尽可能的提高ICC的诊断率。

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引证本文：SU LH, ZHU XY, ZHANG LY. Diagnosis strategies for intrahepatic cholangiocarcinoma[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(1): 180-183. (in Chinese) 粟立红， 朱新宇， 张缭云. 肝内胆管癌的诊断策略[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(1): 180-183.

(本文编辑：王亚南)

Diagnosis strategies for intrahepatic cholangiocarcinoma

SULihong,ZHUXinyu,ZHANGLiaoyun.

(TheFirstHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China)

Intrahepatic cholangiocarcinoma is an uncommon malignant tumor, and its incidence has been increasing in the recent 30 years. Since patients have no specific clinical manifestations in early stage, the diagnosis of this disease is often very difficult, with a low rate of radical resection in late stage and poor prognosis. Therefore, as for patients with intrahepatic cholangiocarcinoma, early screening and diagnosis is of vital importance. Imaging examination is an important method for the diagnosis of intrahepatic cholangiocarcinoma, and when combined with laboratory markers and pathological examination, it can increase diagnostic rate and reduce the rate of missed diagnosis. It is important in clinical practice to select reasonable methods based on the patient′s actual condition.

bile duct neoplasms; diagnosis; prognosis; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.01.042

2016-08-04；

2016-09-20。

粟立红(1989-)，女，主要从事病毒性肝炎、肝癌方面的研究。

张缭云，电子信箱:liaoyun001@sina.com。

R735.8

A

1001-5256(2017)01-0180-04