多发性骨髓瘤诊断与治疗的研究进展

任金海，郭晓楠

(河北医科大学第二医院血液科，河北省血液病研究所，河北石家庄050000)

多发性骨髓瘤诊断与治疗的研究进展

任金海，郭晓楠

(河北医科大学第二医院血液科，河北省血液病研究所，河北石家庄050000)

本文主要介绍多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)等的最新诊断标准，包括意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)、冒烟型多发性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma，SMM)、活动性多发性骨髓瘤(MM)以及孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma);同时介绍MM维持治疗和巩固治疗的必要性以及新药联合方案治疗多发性骨髓瘤的疗效。

多发性骨髓瘤;副蛋白血症;浆细胞瘤;诊断;临床方案

最近多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)的诊断标准发生了改变;维持治疗和巩固治疗进一步提高了MM的疗效，延长了患者生存期;新药联合方案可以获得更快和更深层次的缓解。本文就上述内容做一综述。

1 诊断标准的修订及依据

国际骨髓瘤工作组(IMWG)于2014年修订了意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)、冒烟型MM(SMM)、MM及孤立性浆细胞瘤的诊断标准［1］，并提出了高危SMM的标准。分述如下。

1.1 非IgM型MGUS诊断需符合下述3项标准:①血清单克隆免疫球蛋白(非IgM)＜3 g/dl;②骨髓中克隆性浆细胞＜10%;③临床上无高钙血症、肾功能损伤、贫血和骨骼破坏(CRAB)表现。

1.2 SMM诊断需符合下述2条标准:①血清免疫球蛋白(IgG或IgA)≥3 g/dl或尿中免疫球蛋白≥500 mg/24 h或骨髓中克隆性浆细胞10%～59%;②无骨髓瘤相关的事件(MDE)或淀粉样变。

1.3 MM诊断需符合下述标准:①骨髓中克隆性浆细胞≥10%或活检证实骨或髓外浆细胞瘤;②下列标准≥1项:A.高钙血症:血清钙超出正常高限＞0.25 mmol/L或血清钙水平＞2.75 mmol/L;B.肾功能损伤:肌酐清除率＜40 ml/min或血清肌酐水平＞177 μmol/L;C.贫血:血红蛋白低于正常值下限＞2 g/dl或血红蛋白＜10 g/dl;D.骨骼破坏:骨平片、CT或PET－CT发现1处或多处溶骨性损害;E.骨髓中克隆性浆细胞≥60%;F.涉病与非涉病血清游离轻链的比值≥100(涉病血清游离轻链水平必须≥100 mg/ L);G.磁共振检查发现1处以上直径至少5 mm的骨骼破坏。

1.4 IgM型MGUS诊断需符合下述3项标准:①血清单克隆IgM＜3 g/dl;②骨髓中淋巴样浆细胞＜10%;③无贫血、体质性症状、高粘血症、淋巴结病或脾大。

1.5 轻链型MGUS诊断需符合下述全部标准:①异常游离轻链比值＜0.26或＞1.65;②异常轻链水平升高(升高的Kappa轻链伴比值＞1.65;升高的Lambda轻链伴比值＜0.26);③免疫固定电泳无免疫球蛋白重链表达;④临床上无器官损伤表现;⑤骨髓中克隆性浆细胞＜10%。

1.6 孤立性浆细胞瘤诊断需符合下述标准:①活检证实由克隆性浆细胞所致的骨或软组织损伤;②骨髓中无克隆性浆细胞;③X线、CT或MRI证实脊椎和骨盆(除孤立性损伤部位外)正常;④临床无CRAB表现。

1.7 孤立性浆细胞瘤伴最低限度骨髓侵犯需符合下述4条:①活检证实由克隆性浆细胞所致的骨或软组织损伤;②骨髓中克隆性浆细胞＜10%;③X线、CT或MRI证实脊椎和骨盆(除孤立性损伤部位外)正常;④临床无CRAB表现。

1.8 修订后的诊断标准与以往的变化①除CRAB属于MM活动指标外，下列3项亦属于活动性指标: A.骨髓中克隆性浆细胞≥60%;B.涉病与非涉病血清游离轻链的比值≥100(涉病血清游离轻链水平必须≥100 mg/L);C.磁共振检查发现1处以上直径至少5 mm的骨骼破坏。②CT或PET－CT可用于检测MM的溶骨性破坏;③除血清肌酐水平外，可用肌酐清除率＜40 ml/min判定肾功能损伤;④只有轻链型肾病被认定为肾脏的骨髓瘤相关事件;⑤M蛋白不是诊断MM的必备条件，但可用来区别分泌型或非分泌型MM;⑥骨质疏松、压缩性骨折、感染、高粘血症和单独外周神经病变未被认定是骨髓瘤相关事件(MDEs)。⑦MGUS被分为3种类型:非IgM型、IgM型和轻链型。⑧孤立型浆细胞瘤被分为2个类型:骨髓无克隆性浆细胞和骨髓有克隆性浆细胞但＜10%。⑨诊断SMM需要做MRI(全身或脊椎)，全身CT或PET－CT;若MRI可疑结果，需3～6个月重复检查。⑩骨髓中浆细胞比例可用骨穿或活检判定，二者有矛盾时以最高值计算;不推荐用流式细胞术估计骨髓浆细胞比例。

1.9 部分诊断条件修订的依据①为何将骨髓中克隆性浆细胞≥60%做为活动性MM的临床证据:在来自梅奥诊所、希腊骨髓瘤研究组以及宾夕法尼亚大学的3个研究报告中［2－4］发现既往诊断为SMM的患者中2%～5%骨髓中浆细胞≥60%，这些SMM患者几乎均在2年内进展为活动性MM，中位进展时间7～15个月。②为何将轻链比值≥100做为活动性MM的临床证据:轻链比值异常的SMM易进展为活动性MM［5］。Larsen等［6］研究了586例SMM患者，其中90例(15%)轻链比值≥100，72%于2年内进展为MM，加上淀粉样变者可达79%。Kastritis等［3］研究了96例SMM，7%轻链比值≥100，几乎所有此类患者在18个月内进展为MM。在宾夕法尼亚大学的研究［4］中也发现轻链比值≥100的SMM患者64%于2年内进展为MM。IMWG为了减少诊断误差，除规定轻链比值≥100外，增加了涉病轻链至少≥100 mg/L的标准［1］。③MRI评估SMM骨病的意义: Hillengass等［7］研究了149例SMM，应用全身MRI评估骨病，23例(15%)发现大于1处的骨损害，这些患者中位进展时间13个月，70%于2年内进展为MM。Kastritis等［8］证实了上述结果，65例SMM患者中，9例(14%)MRI发现大于1处骨病，中位进展时间15个月，2年内69%进展为MM。IMWG要求骨损至少大于5 mm，且随访3～6个月，以除外模棱两可的病变或弥漫性浸润［1］。

1.10 SMM的相关问题①SMM分为3类:IgA、IgG和轻链型。3型进展的危险度不同，中位进展时间分别为27个月、75个月和159个月［9］。②SMM依据遗传学异常的预后分类:伴t(4;14)、1q+和(或)17p－属高危SMM，中位进展时间24个月;伴3体异常属中危SMM，中位进展时间34个月;伴t(11;14)属标危SMM，中位进展时间54个月;无遗传学异常属低危，中位进展时间101个月［10－11］。③高危SMM的标准［12］:骨髓中克隆性浆细胞≥10%+以下条件≥1条:A.血清M蛋白≥30 g/L;B.IgA型SMM;C.未涉病的另2类免疫球蛋白减低;D.血清涉病/未涉病轻链比值≥8(但＜100);E.M蛋白水平进行性升高(6个月内2次评估增高≥25%);F.骨髓中克隆性浆细胞50%～59%;G.异常的浆细胞免疫表型(骨髓中浆细胞≥95%为克隆性)以及1种或多种未涉病免疫球蛋白减低;H.t(4;14)或del17P或1q+;I.外周血浆细胞增多;J.MRI发现弥漫性骨异常或1处局限性损害;K.PET－CT发现骨破坏部位摄取增高，但无溶骨性损伤。④SMM的管理:低危SMM:前5年每3～4个月随访1次，此后每6个月随访1次;高危SMM:可3～4个月随访1次或进入临床试验，有多个高危因素时可考虑按MM治疗。

2 新药时代MM的维持治疗和巩固治疗

MM难免复发，原因在于难以彻底根除微小残留病(MRD)，持续维持治疗可抑制MRD，提高疾病控制率［13－14］。

2.1 适合移植患者的维持治疗①沙利度胺维持治疗可以提高无进展生存期(PFS)以及总生存期(OS)［15］。但沙利度胺具有累积毒性，尤其是外周神经毒性，影响患者生活质量［16－17］。在具有高危细胞遗传学异常的患者，影响其总生存［15］。②来那度胺每日10～15 mg维持治疗直至疾病进展，耐受性较好，可延长PFS近2年，但血液学不良反应及第二肿瘤的发生率高于安慰剂对照组［18－19］。③以硼替佐米为基础的维持治疗有2个随机对照临床研究的报道［20－21］。其一，两组诱导治疗分别采用硼替佐米+阿霉素+地塞米松(PAD)方案和长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD)方案，自体移植后，PAD组应用硼替佐米每2周一次维持治疗2年;VAD组应用沙利度胺维持治疗2年。两组完成率分别为47%和27%。前者PFS和OS有优势。但本临床试验不能除外在诱导治疗时PAD组已显著获益。其二，诱导治疗两组方案相同，自体移植后，一组应用硼替佐米每3个月一次联合每天口服沙利度胺维持治疗2年;另一组仅用每天口服沙利度胺维持治疗。前者PFS延长，但两组OS差异无统计学意义。

2.2 自体移植后的巩固治疗自体移植后，除维持治疗外，也有许多短程巩固治疗的报道。主要包括如下方案:①2个疗程的硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案;②2个疗程来那度胺;③每周一次硼替佐米×6周;④2个疗程硼替佐米+来那度胺+地塞米松(VRD)方案。其中VRD方案的疗效较好，可使50%患者获得完全缓解(CR)，58%MRD阴性，3年PFS77%［22］。

2.3 不适合移植患者的持续治疗持续治疗比固定疗程的治疗显著获益［14］。持续来那度胺联合小剂量地塞米松治疗直至疾病进展，与传统的马法兰+泼尼松+沙利度胺(MPT)方案比较，进展和死亡的比例下降28%，PFS和OS均获益，且耐受性好，感染、骨髓抑制、神经毒性等不良反应较少。以硼替佐米为基础的持续治疗也是可行的［23］。硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺(VMPT)和硼替佐米+沙利度胺(VT)方案交替治疗2年，同标准硼替佐米+马法兰+泼尼松(VMP)方案9疗程后无维持治疗相比，CR率分别为38%和24%，PFS为别为35个月和25个月，至下次治疗时间分别为47个月和28个月，5年OS分别为61%和51%。

3 新药联合治疗方案

诱导治疗后取得更深层次的治疗反应是提高PFS和OS的关键因素［24］。新药联合方案可以获得更好的治疗反应，取得严格完全缓解(sCR)的患者其5年OS可达91%，而未取得sCR的患者其5年OS仅53%。治疗后MRD转阴也是PFS的独立预后因素［25］。

3.1 硼替佐米可克服t(4;14)的不良预后VTD方案对比沙利度胺+地塞米松(TD)方案诱导治疗后行自体移植的效果差异有统计学意义，首次移植后CR率分别为38%和23%;≥非常好的完全部分缓解(VGPR)率分别为79%和58%;VTD方案可克服t (4;14)的不良预后，t(4;14)阳性和阴性者的3年PFS分别为69%和74%，差异无统计学意义;TD方案不能克服t(4;14)的不良预后。

3.2 新药联合方案进一步提高疗效卡非佐米+沙利度胺+地塞米松(CTD)诱导治疗后CR率25%，≥VGPR率68%，≥PR率90%;自体移植后≥VGPR率增至76%;再行4疗程巩固治疗后≥VGPR率增至89%［26］。VRD方案诱导治疗后≥VGPR率67%，≥PR率100%［27］。卡非佐米+来那度胺+地塞米松(CRD)方案诱导治疗后接近完全缓解(nCR)率62%，且神经毒副作用轻微［28］。基于目前的临床研究资料显示，VRD方案诱导治疗后行自体骨髓移植，然后VRD方案巩固治疗，再然后应用来那度胺进行维持治疗，可以获得较深层次的分子学反应和更长的PFS［22］。CRD方案也有类似效果。4药联合方案如硼替佐米+环磷酰胺+来那度胺+地塞米松(VCRD)和硼替佐米+来那度胺+阿霉素+地塞米松(VRDD)并未进一步提高疗效且增加了治疗相关毒性［29－30］。

3.3 复发后联合治疗方案复发后采用VRD方案仍可获得≥VGPR率28%，≥PR率64%，PFS 9.5个月［31］。泊马度胺+硼替佐米+地塞米松(PVD)方案VGPR率43%，PR率70%［32］。CRD方案≥VGPR率22%，PFS 15.4个月［33］。VTD方案≥VGPR率56%，PFS 18.3个月，2年OS 71%。其他新的治疗方法包括:组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)，KSP抑制剂，AKT抑制剂，抗CD38单克隆抗体，免疫检查点抑制剂，细胞治疗及肿瘤疫苗等。

4 结语

MM、SMM及MGUS等的诊断和分型标准发生了较大变化，预后判断也更加注重分子和遗传学标志的意义。需要广大血液学工作者尽快学习和适应并应用于临床实践中，尽快与国际接轨。治疗方面新药层出不穷，但鉴于我国国情，许多高效的新药联合方案尚不能被多数患者接受，仍需探索适合国情的治疗方案或自主生产出高效且价廉的新药以惠及更多的患者。

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R733.3

A

1004－583X(2017)02－0177－04

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.015

2017－01－06编辑:张卫国

任金海，Email:jinhai1966@sina.cn