阿德福韦酯导致范可尼综合征3例附文献复习

颜悦蓉，冯继红

(大连医科大学附属第二医院感染科，辽宁大连116000)

阿德福韦酯导致范可尼综合征3例附文献复习

颜悦蓉，冯继红

(大连医科大学附属第二医院感染科，辽宁大连116000)

肝炎，乙型;范科尼综合征;药物监测

阿德福韦酯(ADV)为口服的无环磷酸盐核苷酸类抗病毒药物，最早用于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)治疗，后来发现低剂量(10 mg/d)ADV可以用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)，主要不良反应是肾毒性［1］，早期容易出现范可尼综合征，化验检查提示蛋白尿、糖尿、低磷血症、低尿酸血症、碱性磷酸酶升高、尿β2－微球蛋白升高、肾小管性酸中毒，影像学检查提示骨质疏松、骨折，往往误诊为骨肿瘤、类风湿性关节炎、原发性骨质疏松、骨髓瘤等疾病或者出现漏诊，本文报道3例长期服用ADV而导致范可尼综合征的CHB患者，以提高临床医师对此病认识。

1 病历资料

1.1 例1患者，女，62岁，主因双侧大腿痉挛疼痛，活动受限1年半。于2016年6月20日就诊于大连医科大学附属第二医院关节外科，一年半前开始出现双侧大腿痉挛疼痛、活动受限，后出现右下肢扭伤，双侧大腿痉挛疼痛、活动受限较前加重，于当地医院行髋关节平片示:右股骨颈骨折。既往乙型肝炎病史8年，自服抗病毒药物ADV 10 mg/d，服用3年。查体:右髋关节略肿胀，大转子上移，右下肢短缩外旋畸形，右髋部压痛明显，髋关节屈曲及外展活动受限，右足活动、感觉、血运可，余查体未见异常。辅助检查:乙型肝炎6项:乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)+，乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)+，乙型肝炎病毒核心抗体(抗－HBc)+，HBV DNA＜500 IU/ml，尿液检查:蛋白质2+，葡萄糖3+，潜血1+，pH 6.5，尿蛋白1 492 mg/24 h(24小时尿量1.5 L)。血液检查:肌酐57 μmol/L(参考区间35～71 μmol/L)，尿酸77 μmol/L(参考区间149～369 μmol/L)，磷0.58 mmol/L (参考区间0.87～1.45 mmol/L)，钙1.89 mmol/L(参考区间2.01～2.60 mmol/L)，钾3.56 mmol/L(参考区间3.5～5.3 mmol/L)，碱性磷酸酶589 U/L(参考区间50～135 U/L)，25羟基维生素D 5.96 μg/L(参考区间11.1～42.9 μg/L)，余降钙素、甲状旁腺激素、本周蛋白、血沉、C反应蛋白、血常规、性激素、甲状腺功能、空腹血糖、自身免疫抗体、泌尿系彩色超声未见异常。双髋关节CT:右侧股骨颈粉碎性骨折，双髋关节退行性变，骨质疏松，双侧耻骨下支及坐骨支骨形态欠规整。骨密度检查提示:重度骨质疏松。诊断考虑右股骨颈骨折、CHB、药物导致范可尼综合征伴低磷性骨软化症、重度骨质疏松。治疗上建议患者多食含磷酸盐、含钙食物，予碳酸钙D3、骨化三醇口服补钙，阿仑膦酸钠治疗骨质疏松，并行右股骨头置换术。

1.2 例2患者，男，57岁，主诉为反复腰部疼痛伴右足趾骨骨折2余年，加重1个月，2年前开始出现反复后腰部疼痛，后右趾骨疼痛加重，行X线片检查提示右趾骨骨折，1年前开始出现右足第2、4趾骨骨折，之后出现周身骨痛，于站立时双足加重，行走时双髋关节加重，体位改变时双侧肋骨及后腰部明显。3个月前于当地医院查骨密度测定提示腰椎部及股骨颈T值分别为－2.7，－2.9，按”骨质疏松”予碳酸钙、阿法骨化醇、阿仑膦酸钠口服，骨肽静脉滴注对症治疗好转。1个月前症状再次加重于2016年6月21日就诊于大连医科大学附属二院内分泌科。否认药物及食物过敏史，否认毒物接触史及家族遗传史，既往血压升高2年余，口服美托洛尔降压，9年前因甲状腺乳头状癌行甲状腺右叶切除术，术后规律服用优甲乐。既往乙型肝炎6项提示HBsAg+，HBeAg +，抗－HBc+，14年前开始口服拉米夫定(LAM)100 mg/d抗病毒治疗，10年前开始加用ADV 10 mg/d。入院查体:双侧肋骨压痛，脊柱无压痛及叩击痛，双侧膝关节及髋关节压痛，四肢肌力及肌张力正常。辅助检查:电解质:氯111 mmol/L(参考区间99～110 mmol/L)，钙2.21 mmol/L(参考区间2.1～2.6 mmol/ L)，磷0.47 mmol/L(参考区间0.85～1.51 mmol/L)，肾功能:肌酐112.64 μmol/L(参考区间59～104 μmol/L)，尿素4.6 mmo/L(参考区间2.8～7.1 mmol/ L)，血尿酸130.89 μmol/L(参考区间208～428 μmol/L)，碱性磷酸酶145 U/L(参考区间45～125 U/L)，血气:pH 7.33(参考范围7.35～7.45)，PCO233.8 mmHg(参考区间35～45 mmHg)，血浆浓度17.2 mmol/L(参考区间22～26 mmol/L)，尿常规:葡萄糖2+，潜血+，蛋白2+，尿β2－微球蛋白:2.0 mg/L (参考区间0～0.3 mg/L)。24小时尿蛋白定量11 156 mg/24 h(24 h尿量2 L)，24小时尿钠122.4 mmo/L(参考区间130～260 mmo/L)，24小时尿磷25.58 mmol/L (参考区间12～24 mmo/L)，24小时尿氯160.6 mmol/ L(参考区间170～250 mmol/L)，余类风湿因子(RF)、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)、甲状腺功能、糖耐量试验、性激素、自身免疫相关抗体、肿瘤标记物、免疫固定电泳阴性。骨密度测定提示骨质疏松症。全身骨显像(ECT):额骨、双侧肋骨、双侧骶髂关节多发点、片及条状核素侬聚、增强。骨髓穿刺提示大致正常骨髓象。诊断:范可尼综合征伴低磷骨软化症、CHB、骨质疏松。治疗上换用恩替卡韦(ETV)抗病毒治疗，予骨化三醇补钙、果糖二磷酸盐补磷、碳酸氢钠碱化尿液等对症治疗。

1.3 例3患者，男，43岁，主因腰痛半年，左髋部疼痛1个月于2016年8月1月就诊于大连医科大学附属第二医院内分泌科，半年前出现腰骶部疼痛，伴双臀部及双下肢放射痛，近3个月出现晨起、久坐久卧后僵硬不适(1分钟左右自行缓解)，近1个月左髋及右膝疼痛加重，于外院行骶髂关节MRI提示早期股骨头坏死、左髋关节骨髓水肿，左髋关节腔内少量积液。双髋关节CT:左股骨头小囊灶，考虑左股骨头早期坏死可能。既往乙型肝炎病史5年，口服ADV 10mg/d 5年，无糖尿病、高血压、肾脏疾病等其他病史。主要阳性体征双腹股沟压痛(+)，双髋4字试验(+)，左侧髂前上棘下方压痛(+)，左髋关节主动屈曲外展受限，被动活动不受限，右侧髋关节活动良好，双下肢轴向叩击痛阴性，右膝部及腰部查体(－)。入院化验检查肝生化:碱性磷酸酶279 U/L。肾功:肌酐115.7 μmol/L，尿素4.9 mmol/L，尿酸106.43 μmol/L。电解质:血磷0.55 mmo/L，氯111 mmol/L。血气7.34，PCO234 mmHg，血浆HCO－3浓度18 mmol/ L，尿β2－微球蛋白2.3 mg/L。24小时尿钠84.72 mmo/L，24小时尿磷57.74 mmol/L(23～48 mmol/L)，24小时尿氯84.48 mmo/L。尿常规:尿蛋白2+，尿糖+，pH 6.0。24小时尿蛋白定量1 057.50 mg/24 h(24小时尿量4.5 L)，骨髓穿刺术提示正常骨髓象。骨密度检查密度低于同龄人正常水平。ECT;全身诸骨显影清晰，对比良好;额骨、右锁骨、双侧肋骨、胸椎、骶髂关节、左髋关节、右胫骨上端多发放射性核素条、点、片状浓聚、增强其余诸骨放射性分布左右基本对称，均匀。双肾显影，膀胱内有放射性充盈。结合病史目前诊断:ADV相关性范可尼综合征、CHB。治疗上换用ETV抗病毒治疗，予中性磷酸液补磷治疗，骨化三醇、碳酸钙补钙治疗。

2 讨论

ADV是CHB的抗病毒药物，作用机制主要是磷酸化的阿德福韦二磷酸盐整合到病毒的DNA上来抑制HBV DNA复制。ADV自2002年批准用于治疗CHB以来，由于价格低廉、对初治及LAM耐药患者治疗效果都较好，得到了广泛应用。有临床研究表明ADV给药剂量为120 mg/d或60 mg/d时，肾毒性反应常见，当剂量调整为30 mg/d时，肾损害发生率为22%～50%，剂量为10 mg/d，肾损害5年发生率降至为3%～8%［2－3］，表明ADV对肾脏损害作用是呈剂量依赖性，在低剂量(10 mg/d)时安全性尚可。但是临床上关于低剂量的ADV在治疗CHB出现的肾损害报道也逐渐增多［4－6］，应当引起临床医师的注意。范可尼综合征是一种排除原发性肾小球受损后出现的近端肾小管功能障碍性疾病［7－8］，近端肾小管功能主要是对磷酸盐、氨基酸、葡萄糖、碳酸氢根、钠、钾、水、尿酸、低分子蛋白等从肾小球滤过物质的重吸收。当肾小管功能出现障碍时，尿中大量排泄以上物质，可出现范可尼综合征，表现为低磷血症、低尿酸血症、肾性糖尿、肾小管相关蛋白尿、肾小管酸中毒等，并引起骨质疏松、骨痛、肌痛、骨软化甚至骨折等症状，晚期出现肾衰竭。范可尼综合征病因可分为遗传性和和后天获得性，遗传性多在儿童时期发病，成年人则多为后天获得性，常继发于间质性肾炎、干燥综合征、移植肾、多发骨髓瘤、甲状旁腺功能亢进、重金属肾损害、药物肾损害等。ADV相关肾小管损害机制目前认为是近端肾小管的有机阴离子转运蛋白－1(human renal organic anion transporter 1，HOAT－1)对以原型经肾脏排泄的ADV有亲和作用，主动摄取ADV，使得上皮细胞内的ADV大量浓集［9］，ADV有抑制人类多聚酶γ包括线粒体DNA复制［10］，从而使肾脏上皮细胞线粒体功能受损影响近曲小管吸收功能。有学者指出非甾体抗炎药物(NSAIDs)与ADV联用时，可抑制HOAT－1的活性，减少肾毒性［11］。ETV由于其安全性好及不容易产生耐药［12］，可以换用ETV，但有文献报道［13］1例患者将ADV换用ETV并接受磷剂治疗，后复查血磷结果不理想，替比夫定(LDT)单用及联合ADV均可以改善患者肾功能［14－15］，所以对于有此类患者，可以考虑因此换用LDT，另朱菡等［5］报道的1例范可尼综合征患者换用拉米夫定(LAM)进行治疗，预后也尚可。所以，对于这类患者具体换用或者加用那种抗病毒药物，临床尚无大规模研究，值得进一步深入探讨。替诺福韦酯(TDF)由于与ADV结构比较相似，都是单磷酸腺苷类核苷(酸)类药物，同样也具有潜在肾毒性［16］，故暂不考虑换用TDF进行抗病毒治疗。

本文例1患者使用低剂量ADV治疗3年，例2应用ADV治疗10年，例3使用ADV为5年，均表现为全身多处反复疼痛，其中服用ADV时间最短的病例1患者出现右股骨颈骨折，并行右股骨头置换术。例2、3服用ADV时间均长于例1，但临床表现稍轻，停用ADV改用ETV，予调整钙磷治疗，治疗好转出院。提示服用ADV时间长短与患者临床症状表现不呈正相关，可能存在个体差异。例1血肌酐范围正常，例2、3血肌酐数值高于正常。例2、3的血气分析pH分别为7.32、7.34，提示酸中毒。尿分析中例1、2、3的pH均大于5.5和小于21 mmol/L，提示肾小管性酸中毒。化验检查3例患者均表现为低磷、低血尿酸、碱性磷酸酶高、尿蛋白阳性、尿糖阳性、尿β2－微球蛋白增多，根据上述化验检查提示肾小管损害，结合患者临床症状及服用ADV史，在排除遗传性、血液系统疾病、肿瘤、自身免疫疾病、中毒等其他因素后均可诊断为ADV相关性范可尼综合征。

本文报道的范可尼综合征患者中例1全身症状很重，但是化验血肌酐处于正常水平，计算肾小球滤过率(eGFR)正常，但是患者已经表现为股骨颈骨折。另外，此3例患者肾功能检查中尿素都正常，由此可见血肌酐、eGFR水平、尿素并不是提示ADV导致肾功能损害敏感指标，这点值得注意，否则容易出现漏诊及误诊。后2例患者服用ADV时间分别为5年、10年，时间较长，所以对于长时间用ADV的患者需要进行教育及进行相关不良反应告知，让患者能够定期来医院随诊以便及时发现肾损害，早期肾损害在停药后肾功能尚可逆转。这2例患者在我院住院后停用ADV，经过补磷、纠正酸中毒、补钙、补充维生素D、止痛等对症治疗后，治疗好转后出院。ADV引起的相关肾损害越来越受到关注，在临床实践中，对于有相关用药史的患者，需要定期检测血磷、碱性磷酸酶、血气、尿常规及肾小管功能检查，询问患者是否有肌肉疼痛、肌肉无力、骨痛等症状，警惕继发性范可尼综合征、低磷骨软化症等发生，如果出现，需要立即停用ADV，换用其他核苷酸类并给予相应对症处理。

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R512.6

A

1004－583X(2017)02－0172－03

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.013

2016－11－08编辑:武峪峰

冯继红，Email:fengjh63@126.com