老年患者应用头孢类抗生素对凝血功能的影响

礼希曦，单锦华

中国医科大学附属第一医院老年心血管科，辽宁省沈阳市110001

·综 述·

老年患者应用头孢类抗生素对凝血功能的影响

礼希曦，单锦华

中国医科大学附属第一医院老年心血管科，辽宁省沈阳市110001

随着老龄化时代的到来，老年人的健康问题日益受到社会关注，并已成为重要的社会问题。随着机体老化、器官衰弱，老年人易患多种疾病，常导致多重用药发生，进而引发药物间相互作用及各种药物不良反应的出现[1]。因此，老年患者用药问题引起了人们的高度重视。与年龄相关的生理变化如免疫的衰老（B细胞和T细胞免疫应答及效应功能的改变）、皮肤黏膜屏障的改变、呼吸道软骨的退行性变均导致老年人易患感染性疾病，故多重用药中抗生素是在老年人群中使用较广泛的一类药物[2]。M.Catalina Serna等[3]对抗生素使用人群进行的研究中也证实了，老年人和儿童的抗生素处方率较高，抗生素消耗曲线呈V型。因此老年患者应用抗生素较频繁,出现不良反应的机会就相应增加。在众多抗生素中头孢类药物使用最多，不良反应也较多。凝血功能障碍和出血可能是应用头孢菌素不良反应中最严重的一种[4]，而且药物相关的出血可危及生命，尤其在老年患者中更应引起注意。下面从老年患者药代动力学、头孢类抗生素影响凝血功能机制及应对措施等方面进行简述。

1 老年患者药代动力学特点

1.1 吸收 由于老年患者的胃黏膜功能随年龄增加逐渐衰退，因而胃酸分泌也随之下降,在70岁左右的老年人群中可见平均胃酸缺乏。对于那些在酸性环境水解生效的药物来说,药物吸收会随之减少,生物利用度减少[5];年龄不影响胃肠道对药物的吸收，但因胃排空速度减慢使药物吸收延迟,吸收速度降低，但吸收的量不变。老年患者的血浆药物峰浓度可能降低，达峰时间也可能延长，但总的吸收量（生物利用度）老年人和年轻人无差异[6]。

1.2 分布 年龄相关性的身体组成的变化可改变药物的分布。由于老年人体内水分减少,脂肪贮备就会相比年轻人多，进而明显影响那些主要分布于脂肪的药物[5]。原因为脂溶性药物在老年患者中分布容积增加,药物蓄积作用时间持久，达到稳态血药浓度所需时间和药物消除时间都会延长[7]。然而因老年患者的身体含水量少，水溶性较大的药物则分布容积较小。老年患者血浆蛋白含量也会对药物产生较大影响，易随年龄增加而血浆蛋白含量减少,特别是患有慢性疾病、营养不良、严重虚弱时更为明显，药物血浆蛋白结合率降低会增加血中自由药物的浓度,因此易发生药物毒性反应[8]。

1.3 代谢 肝脏是药物代谢的主要部位，年龄对肝脏的主要影响是肝血流量增龄性减少（可达40%以上），肝脏的体积（可达25%～35%）和质量变小[7]。有功能的肝细胞减少、肝药酶的活性降低均会使药物代谢效能下降，进而对一些需经肝脏转化才具活性的药物来说药效明显降低，而对一些药物则因肝脏的首过清除能力降低而血药浓度增加[8]。与此同时肝细胞灭活能力下降,一些药物会因肝脏代谢能力下降出现血药浓度升高或消除时间延长。在给相同药物剂量时,老年人比青年人更易出现不良反应。但在药物代谢中，如患心功能不全等因素也可增加或抵消年龄的影响[5,6]。

1.4 排泄 老年患者药代动力学改变最明显的是排泄。老年患者随着年龄增长，肾血流量速率递减、肾脏体积缩小、肾单位功能减低都会降低肾小球滤过率、肾小管的主动分泌功能和重吸收功能。这些因素均使主要由肾以原形排出的药物发生蓄积，药物清除率降低，半衰期延长。在老年患者中，血清肌酐不能准确反映肌酐清除率，因老年患者肌肉含量减少，产生肌酐的量也减少，进而抵消肾小球滤过率的下降[7]。在患者的肾功能可能有损害，但无法准确评估时，可避免使用全部依赖肾脏排泄的药物，尽量对肾功能进行准确估计，监测血清或血浆药物浓度[5,6]。

2 头孢类抗生素影响凝血功能的机制

头孢菌素不良反应中较严重的一种血液学不良反应是凝血功能障碍和出血。头孢菌素诱导的凝血功能障碍或出血可能有以下几种原因(1)诱导低凝血酶原血症；(2)血小板功能或数量异常；(3)免疫相关性出血。以上可以发生在使用各种头孢菌素的患者中，但大多数与头孢菌素相关的出血，主要是由于对维生素K有反应的低凝血酶原血症（凝血酶原PT或活化部分凝血活酶时间APTT时间延长）和获得性血小板功能缺陷（出血时间延长）[4]。

2.1 头孢类抗生素产生对维生素K有反应的低凝血酶原血症其机制为(1)含有甲基硫化四氮唑（N-MTZ）的头孢菌素会引起与谷氨酸相似的结构，因而干扰维生素K在肝脏中的羧化，进而使凝血酶原合成减少和依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX、X等的水平降低。拉氧头孢、头孢哌酮、头孢孟多等头孢菌素化学结构中均含有甲基硫化四氮唑（N-MTZ）侧链，此侧链基团可直接抑制肝脏微粒体羧化酶或维生素K氧化还原酶，导致维生素K合成不足[9]。(2)影响肠道合成维生素K2。头孢类抗生素尤其是第3代头孢主要通过胆道系统代谢，可以抑制或杀死肠道菌群，主要是大肠杆菌和类杆菌，这种生物体都是合成维生素的重要因素，从而影响了维生素K的吸收，导致人体内维生素K的缺乏。例如应用头孢哌酮引起的出血是报道相对较多的抗生素，主要是因为肠道中的大肠杆菌对头孢哌酮十分敏感，头孢哌酮可抑制近80%的大肠杆菌，这种抑制会引起维生素K的合成显著减少[10]。

维生素K是肝细胞微粒体羧化酶必需的辅助因子，参与凝血酶原前体中谷氨酸的 羧化反应，使这些前体结构中的功能部位具有与钙离子结合的能力，这是凝血活酶激活凝血酶原生成凝血酶的必要条件。凝血因子II、VII、IX、X是维生素K依赖性凝血因子，发挥凝血作用须通过激活维生素K，当体内维生素K含量不足时，凝血因子II、VII、IX、X不能被羧化，进而失去凝血活性，引起凝血功能障碍，出现PT及APTT延长或出血[11,12]。

2.2 获得性血小板功能缺陷 头孢菌素引起出血的另一个重要原因是诱导血小板功能障碍。一些 内酰胺类抗生素可能因具有 羧基侧链不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）依赖的血小板聚集，这种聚集反应在正常止血过程中起到非常重要的作用，这种现象主要表现为出血时间延长，而不含这种侧链的其他头孢菌素对血小板聚集的影响相对轻。其次，头孢类抗生素可引起骨髓抑制，抑制骨髓中的巨核细胞系统，使血小板的生成减少。同时，抗生素也可以通过过敏反应诱发机体的免疫反应，导致免疫反应性的血小板减少[4]。

2.3 免疫性溶血性贫血 与前两种头孢类抗生素发生凝血功能障碍及出血的机制相比，免疫性溶血性贫血相对少见，但其往往起病急、病情重，因此也需引起注意[13]。在头孢菌素所致的溶血性贫血中观察到药物引起溶血的机制是由药物与自身免疫系统相互作用导致的获得性溶血性贫血，包括药物的吸附作用、药物依赖性抗体的产生、药物影响免疫系统产生红细胞自身抗体、药物共价结合于红细胞膜蛋白并与药物抗体IgG结合被巨噬细胞清除、药物与红细胞膜蛋白结合形成抗原与抗体IgG、IgM或补体发生血管内溶血，在第3代头孢菌素治疗的患者中Coombs试验呈阳性，也证实了溶血性贫血的发生可能与免疫损伤有关[13,14,15]。

3 老年患者应用头孢类抗生素后易发生凝血功能障碍原因及防治措施

抗生素引起凝血功能障碍的原因有很多，既与抗生素本身的代谢作用机制有关，同时又与患者当时自身的营养状态、器官功能情况、合并用药密切相关。往往老年患者同时存在这些问题，而与药物相关的无明显征兆的出血后果又常常是非常严重的，不断有老年患者应用头孢类抗生素致凝血功能障碍的相关病例报道[16,17,18]。因此，老年患者使用抗生素后对凝血功能的影响不容忽视。结合老年患者药代动力学特点及头孢类抗生素影响凝血功能的机制，老年患者应用抗生素后易发生凝血功能障碍原因有以下几个方面。

3.1 营养失调、摄入不足 饮食摄入的维生素K1是人类维生素K的重要来源，维生素K2则需在结肠腔微粒体中合成。当饮食摄入的维生素K不足时，内源性维生素K2就成为维生素K的主要来源[4]，但根据报道，大多数粪便中的细菌，包括产生维生素K2的细菌在使用抗生素时消失，停药后则再次出现，这就容易出现体内维生素K缺乏[19]。而老年患者胃黏膜功能衰退,胃酸分泌下降，特别是高龄患者常伴有营养不良、进食困难、饮食中维生素摄入不足，老年人如患有胃肠道疾病，例如老人患有腹泻，存在肠道菌群失调，就会造成维生素K的吸收、合成不足。此外，还有身体衰弱或需胃肠减压、长期接受无维生素供应的胃肠外营养等情况时容易使维生素K的摄入量不足。还需注意10种以上的多重用药也会出现营养障碍、营养不良[20]。因此，伴有上述情况的老年患者应用抗生素时易出现对维生素K有反应的低凝血酶原血症，从而增加凝血障碍及出血的危险。

防治措施：对长期不能自主进食或进食困难的老年患者建议应用鼻饲补充营养；对存在营养不良风险或有肠道菌群失调的患者建议应用头孢类抗生素前注意维生素K的补充，在应用抗生素密切观察患者病情变化同时监测血小板计数、凝血酶原时间、血红蛋白，尤其与抗凝、抗血小板药物合用时注意是否有出血倾向。如出现凝血功能异常可停药并适当给予维生素K，必要时输注新鲜冰冻血浆。对于已有维生素K缺乏的老年患者，在抗生素应用上注意尽量避免选择对凝血功能有明显影响的药物。对免疫性溶血性贫血的防治策略是在使用头孢菌素的患者中加强有关溶血性贫血的监测，一旦出现异常及时停药，同时可使用激素、输血等治疗[14]。

3.2 肝、肾功能减退 老年患者肝脏血流量及功能性肝细胞减少影响肝脏对药物的代谢，如存在肝功能异常一方面导致维生素K的合成障碍，另一方面减少主要经肝脏代谢的药物的代谢，导致药物的半衰期延长，同时肝功能异常可以减少凝血因子的合成，还可以出现纤溶方面的问题，最终导致出血的发生。随着年龄的增长，肾脏的排泄功能也逐渐降低，加之患糖尿病肾病的患者增多，老年患者中易出现肾功能不全导致抗生素的排泄延迟及药物在体内发生蓄积，另外，氮质血症和尿毒症本身也可以影响血小板的聚集和粘附，从而加重抗生素对凝血系统的损害[19]。

防治措施：无论肌酐值是否在正常范围内，对老年患者均应计算肾小球滤过率来评估肾功能。对肾小球滤过率降低的患者，应根据抗生素使用说明调整用药剂量。使用时密切观察患者临床症状和体征，加强用药期间对肝功能、肾功能和出血、凝血功能的监测,尤其用药前后及治疗过程中密切监测患者的凝血功能,如:血小板计数、APTT、PT、纤维蛋白原等，发现异常时可立即采取停药或补充维生素K、补充凝血因子等措施。对已开始血液透析的患者，还应注意透析对抗生素代谢的影响。

3.3 脑血管疾病及多重用药 罹患脑血管疾病的老人常常因合并肺部或泌尿系感染频繁使用抗生素，同时脑血管病的患者又常伴有吞咽障碍、进食困难，此外还需要抗凝、抗血小板等药物治疗，导致此类老年患者使用抗生素时引起出血的风险大大增加[21]。此外，老年患者往往存在多器官功能下降、疾病多、并发症多，常需多种药物联合应用，因药物之间的相互作用机制复杂，引起凝血功能障碍的药物之间也可能存在协同作用，所以应用头孢类抗生素后更易发生凝血功能障碍及出血，尤其是合并使用抗血小板、抗凝药物的患者更应谨慎选择抗生素。华法林就是临床广泛应用于心脑血管疾病的抗凝药物之一，也是最易出现药物之间相互作用导致不良反应的药物之一[22]，其作用机制是通过抑制肝脏环氧化还原酶，抑制维生素K的活化，阻止维生素K的循环利用，并与维生素K竞争羧化酶，使维生素K依赖的凝血因子的合成显著减少，从而发挥抗凝作用[21]。除此之外，华法林与头孢类抗生素合用，还可因抗生素抑制CYP2C9及CYP3A4而降低华法林的代谢，导致药物清除率降低增加出血风险[17,23]，近来有多个应用华法林与头孢类抗生素致出血病例的相关报道[24]。

防治措施：华法林、肝素、阿司匹林等药物可抑制凝血过程，故不适合与第3代头孢菌素类药物合用。如需长期使用头孢类抗生素，治疗同时必须合并使用肝素和/或抗凝、抗血小板等药物，对患者需加强监测，密切观察临床症状及体征，如有异常及时采取措施。

3.4 临床小结(1)严格掌握头孢菌素适应症、使用指征和用药疗程，合理选择抗生素，用对药物的剂量和方法，避免滥用及过量使用，从而减少不良反应的发生。(2)有调查发现静脉给药诱发的不良反应比例较高，第3代头孢菌素所致血液不良反应主要发生在用药后1～7d，因此在应用第3代头孢菌素时，患者1周内血象的变化应给予特别关注，一旦发现三系中有一系减少，即予以停用，及时处理[10,25]。(3)避免在营养不良、肾功能不全等有可能导致凝血功能异常的老年患者中大剂量、长疗程应用抗生素。需要大剂量应用头孢菌素尤其在疗程较长时，应动态监测出血时间、凝血酶原时间和部分凝血酶原时间，可同时每周给予维生素K1肌肉注射或静脉滴注以使延长的凝血酶原时间恢复[26]。如一旦发生出血，则在停药的同时，加大剂量应用维生素K1，必要时输入新鲜血[27]。

尽管凝血功能障碍和出血是头孢菌素血液学毒性反应中相对较严重的并发症，但头孢菌素引起血液学相关不良反应的发生率一般较低，而且大多数是可以预防和控制的。但对长期卧床、进食差、营养不均衡、存在肝功能和/或肾功能不全及心脑血管疾病的老年患者相对其他年龄组应该更加谨慎以预防不良反应的发生。成功的药物治疗需要正确地选择药物、剂量并用于适应的患者。由于老年人群的特殊性，老年患者合理用药的目标是安全有效，这就要在全面了解老年人整体健康水平及药物治疗史的基础上，严格遵循个体化原则。老年患者用药基本原则：低起点（起始剂量低），慢步伐（剂量缓慢增加至最佳剂量）[6]，尽量减少联合用药、选择对肝功能及肾功能损害较小的药物,同时加强各项指标监测,如定期监测肝、肾功能、电解质及凝血功能等指标，以尽可能达到预防、减少不良反应发生、及时采取治疗措施的目的[28]。

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2017-05-28）

（本文编辑：陈培莲）

单锦华，maoniu090602@163.com。

1108-1109.

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（本文编辑：陈培莲）

单锦华，maoniu090602@163.com。