《2016年国际胰腺外科研究小组立场声明：胰头十二指肠切除术后胰腺吻合》摘译

胡亚南， 杨桂元 译， 钱祝银， 杨晓俊 审校

(南京医科大学第二附属医院 胰腺中心， 南京 210003)

《2016年国际胰腺外科研究小组立场声明：胰头十二指肠切除术后胰腺吻合》摘译

胡亚南， 杨桂元 译， 钱祝银， 杨晓俊 审校

(南京医科大学第二附属医院 胰腺中心， 南京 210003)

胰十二指肠切除术； 吻合术, 外科； 诊疗准则

胰头十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy，PD)是治疗胰头、壶腹部周围恶性肿瘤和部分良性疾病的标准术式。目前，在大手术量的医学中心，由胰腺外科领域资深专家实施该手术是十分安全的，围手术病死率低于3%～5%，尽管如此，并发症发生率仍然较高，其中约11%的患者会发生与临床结局密切相关的术后胰瘘(clinically relevant，postoperative pancreatic fistula，CR-POPF)。CR-POPF可以继发腹腔液体积聚，胃排空延迟，胰腺切除术后出血等并发症，有时需要再次手术，延长住院时间，需要再次入院治疗，甚至导致死亡。

文献总结CR-POPF发生的危险因素包括：胰腺质地软、主胰管直径较细、主胰管位于胰腺截面较为靠后的位置、基础疾病、局部血液供应减少和外科医生的经验不足等。在上述因素中，胰腺残端处理和胰腺吻合(pancreatic anastomosis，PA)的方法是决定CR-POPF发生与否的关键。胰腺外科领域的学者们做了许多研究，比较不同的吻合技术(套入式吻合与胰管-黏膜吻合)、吻合方式(胰肠吻合与胰胃吻合)以及是否使用胰管支架、纤维蛋白胶、各种生长抑素类似物等对吻合的影响，研究结果不一，部分结论存在较大的争议，难以令人信服。截至目前，仍然没有形成针对某种具体情况应该采用何种PA技术以便减少CR-POPF发生率和并发症发生率的共识。本研究正是在此背景下，通过系统地严格评估前述研究产生的证据，制订专家共识，指导医生在各种临床情境下选择最佳的PA方法，同时有助于后续相关研究的设计、开展和结果比较。

1 方法

为了制订这一立场声明，国际胰腺外科研究小组(International Study Group of Pancreatic Surgery,ISGPS)成员详细检索了PubMed和Cochrane数据库，检索范围覆盖与PA相关的发表于1995年1月-2015年12月的英文文献。检索词包括“胰头十二指肠切除术、胰(空)肠吻合、胰胃吻合、胰瘘、胰管支架、生长抑素、奥曲肽、瘘的风险”等。检索词通过布尔逻辑组合，证据级别按降序排列，研究包括：系统评价和随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)的Meta分析、前瞻性RCT以及依据英国牛津循证医学中心(http://www.cebm.net/)个体研究证据分级建议进行证据等级分类、大样本量的观察性病例系列研究。

检索于2015年12月完成，但2016年发表的与研究主题相关的文章也被包括在内。所有检索结果都分别接受3位独立的评审员筛选，筛选结果被发送给所有ISGPS成员审阅。2016年7月在利物浦召开的欧洲胰腺俱乐部会议上，研究小组进行了2次深入地专题讨论，就所有问题达成共识。讨论期间，所有人的意见都在全体成员间交以电子稿的形式交流，偏倚得到最大程度地消除。另外，所有资料都以原样呈现给ISGPS成员审查，没有附加任何正面或负面评价，因此框架效应的认知偏倚也得以排除。

关于不同临床背景下PA重建方法的共识，是通过所有ISGPS成员填写单选问卷调查表实现的，分级则是基于所有成员对其的认可程度实现的。最终的立场声明由ISGPS按照《建议分级评估、开发和评价准则》的标准制订，在欧洲胰腺俱乐部会议期间发表，终稿在提交前由所有作者审阅批准。

2 结果

2.1 技术

2.1.1 胰肠吻合术(pancreaticojejunostomy，PJ) PJ包括端-侧套入式吻合、胰管-黏膜吻合以及使用单层或双层技术的捆绑式吻合等。许多非随机研究认为胰管-黏膜吻合比套入式吻合POPF发生率低，但这些研究大多数是观察性研究，胰瘘率可高达到20%，POPF采用的定义也不一致。

针对质地软、易碎和脂肪化的胰腺，且胰管较细时，胰管-黏膜吻合在技术层面上可能会非常困难，此时推荐套入式吻合。有研究证实采用套入式吻合，POPF发生率低，但其描述的套入式吻合技术没有标准化，存在不确定的外科医生相关的因素，比如外科医生的个体差异、不同技能组合、胰腺手术经验等，均可能影响结果。

也有结论不同的RCT研究认为胰管-黏膜吻合的CR-POPF发生率较低；另有RCT发现，捆绑式PJ组胰瘘发生率几乎为0，但后续的研究无法证实这种捆绑技术的优势。也有回顾性研究认为blumgart吻合术(穿透胰腺的U型缝合技术)更具优势。

此外，有观察性队列研究认为采用适宜技术优化残胰的血供可降低POPF发生率，但缺乏更高证据等级的进一步确证研究。

在缝合材料选择方面，虽然目前缺乏高级别证据，但有回顾性研究发现，应用PJ外层吻合时，使用合成的不可吸收的聚酯缝合材料，较合成的可吸收的聚对二氧环已酮(PDS)缝合材料POPF发生率更低，可能与可吸收缝线术后缓慢、逐步地吸收导致轻微的胰瘘有关。

在评估对胰腺外分泌功能不全的影响时，将PJ和胰胃吻合术(pancreaticogastrostomy,PG)进行比较发现95%的患者发生胰腺外分泌功能不全，部分患者是在PJ术后22个月时发生的。

综上所述，目前的证据并不强烈支持某种特定的PJ技术，主要原因是缺乏标准化、试验设计不恰当以及存在各种可能显著影响结果的混杂因素。目前，胰管-黏膜吻合和套入式吻合这2种PJ方法在临床应用范围最广，并且在经验丰富的医师操作下均可收获良好疗效。采用标准化的技术，并对某一种技术持续实践，均可能有助于减少并发症的发生。

2.1.2 胰胃吻合术(PG) 文献多有对PG技术的报道，常被用作PJ的替代选择。有理论认为PG更具优势，一是因为胰酶在胃腔内的酸性环境下激活减少；二是从解剖学角度有更多优势：2个器官更为靠近、吻合张力较小、胃丰富的血供可促进愈合。但上述优势尚未被设计精良的试验所证实。

在POPF发生率方面，尽管现有的一些研究认为PG术后CR-POPF发生率并未改变，但从技术层面来讲，对于年轻的外科医师来说，完成一个安全的套入式PG，特别是在胰腺质地软的情况下更加容易。在吻合口出血并发症的处理上，有研究发现PG组在内镜下实现止血的成功率更高，但整体结局没有改变。

在长期随访中发现，62%的PG术后患者被诊断为胰腺外分泌功能不全。胰腺外分泌功能不全的独立预测因素包括：术前内分泌功能受损、胰腺质地硬、PG吻合口狭窄导致的主胰管扩张。

2.1.3 PG与PJ相比较的RCT 现有9个RCT关注这一主题，结论各不相同。早期的几项研究均未发现2组CR-POPF发生率在统计学上有任何显著的差异。一项比利时的研究发现胰管直径≤3 mm时，PG组CR-POPF发生率比PJ组低，但2组总并发症发生率并无统计学差异。

另有研究分别支持PG组CR-POPF发生率低于PJ组，或2组发生率相近。也有研究比较了新的吻合技术，一项纳入90例患者的RCT中，将使用专用肠袢完成PJ的双袢法组与PG组相比，在CR-POPF发生率上同样未发现显著的统计学差异。

总体看来，上述RCT虽然在CR-POPF的发生率方面结论各异，但在整体并发症发生率方面，大多数研究本质上仍是一致的。此外，上述RCT均未关注如何采用特殊的吻合技术预防更为严重的C级POPF。

2.1.4 PG与PJ相比较的Meta分析 关于这一主题已经有17篇Meta分析发表，结论各异。这些随机研究最主要的问题是纳入研究之间的临床异质性。早期的Meta分析包括许多采用不同技术方法的观察性病例系列研究，导致异质性增加。近期的研究中，由于部分原始研究没有采用ISGPF制订的POPF标准化定义，使融入这些采用非标准化定义研究的整体研究结果引入了更多潜在的异质性。

其他潜在的可能影响POPF的因素如胰管支架、奥曲肽及切除程度等未被普遍提及，因此在最终分析时由上述不均关键因素造成的结果差异未予考虑。而胰瘘相关的替代指标如胃排空延迟、总体并发症发生率、病死率在组间未显示统计学差异。目前，尚无Meta分析纳入大型的RECOPANC试验。因此，Meta分析方面仍存在许多重大缺陷有待弥补，继而才可能得出明确结论。

2.2 辅助措施

2.2.1 支架的作用 研究表明，使用胰管支架可能降低POPF发生率、减轻严重程度。其原理是将胰液从吻合口处引流开，同时采用导管-黏膜吻合时，有助于指导准确地进针出针。

一些研究支持采用外支架的患者POPF发生率显著降低(根据临床症状以及局部液体积聚需要引流两个方面临床诊断胰瘘，未采用ISGPF的标准定义)，但在总体并发症发生率或病死率方面无统计学差异。也有研究发现外支架可以降低CR-POPF和总体并发症发生率。日本的一项研究认为对于胰管不扩张的患者，外支架组比无支架组CR-POPF发生率显著减低，而对胰管扩张的患者未见显著的统计学差异。此外，有其他研究支持内支架优于外支架。

回顾性分析发现，由于证据等级低，PD术后使用支架在降低CR-POPF发生率方面的作用仍无法确定。同样，由于证据等级低，与内支架相比，外支架在降低CR-POPF、再次手术、胃排空延迟以及腹腔内液体积聚发生率方面的效果也不确定，有待进一步RCT研究。总之，PA时使用支架的益处并没有充分的高等级证据支持。2.2.2 生长抑素类似物的作用 大量的研究试图通过使用生长抑素类似物如奥曲肽、帕瑞肽等，减少胰腺分泌从而降低胰瘘发生率。但关于围手术期使用生长抑素类似物的价值，RCT的结果各异。欧洲的试验证明有益，但美国早期的试验结果相反。这些试验结果不一致的原因主要被归结于在实施时缺乏标准的POPF定义。

有研究发现生长抑素类似物并不能减少病死率，但总体并发症和胰腺特异性并发症发生率下降。现有文献的Cochrane回顾分析总结认为，围手术期使用生长抑素类似物有可能减少围手术期并发症但并不能降低病死率，当然这还需要完成进一步的、经过精心设计的以风险调整为基础的研究，以便实现合理的患者选择。2.2.3 专用肠袢PJ的双袢技术的作用 已有研究者将PJ吻合口与胆汁引流分隔开，以此作为减少POPF发生率的方法。这项技术的理论依据是：将胆汁分泌远离胰腺吻合口(胰液分泌入肠腔的部位)可以避免胰酶原的激活，从而保护PJ吻合口的愈合。遗憾的是，一项包含90例患者的RCT并未发现专用肠袢PJ技术可以降低CR-POPF的发生率。最近的Meta分析也未能证明单袢Roux-Y技术和双袢Roux-Y技术有显著的统计学差异。值得注意的是，该Meta分析采用了多种不同的POPF定义，使合理比较变得十分困难。

2.2.4 预防性引流的作用 PD术后预防性引流的益处仍然存在极大争议，一些回顾性研究证据显示无益，但事实上引流液却经常有助于监测胰腺切除术后的并发症。早期的随机试验发现，预防性引流不能减少胰腺切除术后并发症。但最近的一项多中心RCT发现，PD术后不放置引流的患者并发症发生率更高。该研究最终被提前终止，原因是病死率从3%增长到12%。据此得出结论，PD术后不放置引流的做法会导致并发症的严重程度增加。

有研究认为延迟拔管可能增加并发症、延长住院时间、增加费用。对该试验进行风险分层验后分析显示，具有中度/高度风险的患者术后第1天引流液淀粉酶<5000 U/L的，在术后第3天拔除引流管后，CR-POPF发生率较低。该研究者后续进行的前瞻性研究发现整体CR-POPF发生率降低。对再次干预的几率也进行了研究，发现引流组和无引流组2组间总体再次干预率没有显著差异。现有证据认为，对无/低风险组的患者，可以不放置预防性引流；对中/高危险组的患者，当术后第1天引流液淀粉酶<5000 U/L时，术后第3天可早期拔除引流管。

2.2.5 组织密封剂和补片的作用 组织纤维蛋白胶一直被作为降低CR-POPF发生率的手段，可用于表面涂敷或管道封堵。有研究比较了吻合口表面涂敷纤维蛋白胶和对照组的差异，发现组间胰瘘的发生率无明显差异，并发症发生率和住院时间亦无显著差异。

另有研究评估使用蛋白胶临时封堵主胰管的作用，发现并发症发生率无显著统计学差异。也有研究对使用圆韧带作为组织补片包裹胰腺吻合口的作用进行了分析，胰瘘发生率较低，但缺乏进一步的研究。目前，尚无高级别的证据支持在PD术后使用纤维蛋白胶、其他物质(如氯丁橡胶或纤维蛋白胶)或组织补片可以预防POPF。

2.2.6 胰瘘风险评分(fistula risk score，FRS) 在一项前瞻性试验中，公认的CR-POPF危险因素如胰管直径细、胰腺实质软、高危病理类型以及失血过多等，在PD过程中都被加以评估，制订了胰瘘风险评分系统(可忽略的风险：0分；低风险：1～2分；中风险：3～6分；高风险：7～10分)。结果显示，FRS与CR-POPF的发生密切相关。临床结局包括并发症、住院时间、再入院率等亦随着FRS的增加而增加。

FRS的价值在其他场合也得到确认，被用于以风险调节的方式评估各种降低CR-POPF的策略、评估外科医师水平对CR-POPF的影响、增强PD的风险预测以及预测治疗成本。因此，已经被验证可以作为一个强有力的工具广泛应用于临床实践中，以预测CR-POPF发生率，比较不同研究的结果。

2.2.7 生活质量问题(quality of life，QOL) QOL是一个新的研究领域，在RECOPANC试验中，QOL分数是通过在术后6、12个月时使用欧洲癌症治疗研究组织生活质量问卷调查表EORTC QLQ-C30和PAN26问卷调查表获得的。与PJ组相比，PG组在情感和社会功能领域表现更好，也较少发生经济问题，但2组间缺少术前评分比较的数据。另有回顾性研究发现PG组和PJ组在QOL方面无显著的统计学差异，但该研究因分组失衡受到质疑。

3 讨论

过去20年来胰腺外科医生一直在寻找PD术后理想的PA重建方法。除了一些随机研究和Meta分析外，对于PD术后如何实现最佳的PA重建，并没有明确的证据或普遍接受的指南。在近20年间，虽然手术病死率已经显著下降，但总体并发症发生率仍然很高(约50%)，由PA导致的严重并发症发病率并未得到改变。

一个有趣的现象是，富有经验的、大手术量的胰腺外科医师和机构在完成最初的学术出版后，均选择不再就此问题发表进一步的研究结果。这些外科医师和团队意识到在经历最初的技术改进获得结果改善后，想要寻求进一步提高已十分困难，深入探索似乎注定是徒劳的。

由于各种因素和变量复杂的相互影响，最近新增的研究数据对临床医师并未给予更多帮助。这些研究大多将注意力集中于单一的变量，均未能提供明确的、一致的、令人信服的一级证据证明某一种PA技术优于其他的技术，无论在传统的开腹PD、腹腔镜PD或远端胰腺切除术后胰腺残端的处理方面均如此。

最近的一项以897位胰腺外科医师为对象的调查结果显示，PD的完成过程在全球存在巨大的异质性。手术方法多种多样，恰好反映了目前缺少一个最佳的方法。这项调查同时发现在支架、生长抑素类似物、引流以及其他假定可能降低CR-POPF发生的辅助措施的使用方面，也存在相当大的地区间差异。关于重建方面，88.7%参与调查的外科医师均将PJ作为最常用的方法。

一贯使用某一种PA技术可以减少并发症的发生率，因此值得鼓励。尽管缺乏直接的证据支持，但可见某个特定团队的某种特定技术取得的最佳结果往往并不能被其他团队所复制，一个可能的解释是外科医师转而使用一种不同的技术时，其操作舒适度和经验都会打折扣。

练习掌握一种重复的、标准化的技术可能是解决CR-POPF问题的潜在方案，在外科医师职业生涯的早期尤其如此。在大手术量的中心，富有经验的外科医师应该能够根据当地特点、解剖因素以及胰腺实质的特征等特殊情境，选择应用不同的PA技术。

随着微创技术的快速发展，对腹腔镜和机器人辅助方法的研究探索可能对CR-POPF发生率产生影响。据报道显示应用手术显微镜辅助重建也可以降低胰瘘发生率。多项研究表明，机器人辅助的方法由于具有放大的三维视觉效果，可以提供多维度的准确精细动作，降低POPF的发生率。目前，尚无强有力的证据证明这些方法在降低CR-POPF发生率上有任何优势，鉴于需要大量的队列研究来证明其优越性，即将进行的随机试验预期结果似乎也存在可疑。

过去20年众多的RCT和Meta分析仍然无法解答理想的或最佳的PA方法的争论。现行最好的PA重建技术可能更多地依赖于外科医师的经验、对Halsted经典法则(严谨的技术，良好的血供，无张力吻合)应用的熟练程度以及根据当地特点、不同患者的危险因素选用不同的技术。

有研究回顾了PJ与PG、套入式吻合与导管-黏膜吻合、使用或不使用支架、使用或不使用生长抑素类似物以及引流肠袢不同的解剖重建技术，并未发现某种方法具有令人信服的优势。使用现有PA技术的后续RCT和Meta分析似乎不太可能得出一个确定性的结论，除非在消除偏倚和异质性后，将新的方法或特殊的术中情境整合进高质量的RCT。因此，或许“还需要更多的研究吗？”这个问题不应局限于已有的技术，而更应该针对于那些可能促使肠或胃与残胰形成更好地组织愈合的革命性的、新颖的方法或范例。但在出现一种真正全新可用的范例之前，基于迄今积累的证据，尚可提出一些推荐意见如下。

4 ISGPS的立场声明

关于PD术后PA的立场声明如下：

(1)无论胰胃吻合还是胰肠吻合，CR-POPF的发生率无实质性差异。

(2)处于职业生涯早期的外科医师，持续采用某一种标准化的技术是减少CR-POPF发生率的可能的解决方案。但在大手术量、富有经验的外科医师应该可以在不同的情境下采用不同的方法完成吻合，且POPF的发生率较低。

(3)不常规推荐内支架或外支架，但对高危胰腺可考虑使用外支架。

(4)针对部分高危情况，某些生长抑素类似物似乎可以降低PD术后围手术期并发症的发生率，但不能降低病死率。因此，只应在高危患者中考虑常规应用。

(5)针对POPF，对于可以忽略/低风险的患者，可以不放置预防性腹腔引流。对于中/高风险的患者，如果术后第1天引流液淀粉酶活性小于5000 U/L，可在术后第3天早期拔除引流管。

(6)特殊缝合材料，组织密封剂以及生物补片的使用均不作推荐，有待更高证据等级的研究补充。

(7)胰瘘风险评分是CR-POPF的预测工具，将其纳入常规临床实践应用可以帮助选择性应用生长抑素类似物和胰周引流。

(8)未来的研究应该是高质量的、多中心的RCT，在消除偏倚和异质性后，专门评估特定的术中情境。

此外，后续研究应鼓励发明并研究促进PA愈合的革命性的、新颖的技术和范例。

[本文首次发表于Surgery, 2016]

引证本文：HU YN, YANG GY, QIAN ZY, et al. An excerpt of pancreatic anastomosis after pancreatoduodenectomy: a position statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery (2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 627-631. (in Chinese) 胡亚南， 杨桂元， 钱祝银， 等. 《2016年国际胰腺外科研究小组立场声明：胰头十二指肠切除术后胰腺吻合》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(4): 627-631.

(本文编辑：邢翔宇)

An excerpt of pancreatic anastomosis after pancreatoduodenectomy: a position statement by the International Study Group of Pancreatic Surgery (2016)

HUYa′nan,YANGGuiyuan,QIANZhuyin,etal.

(PancreasCenter,TheSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210003,China)

pancreaticoduodenectomy; anastomosis, surgical; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.005

2017-02-17；

2017-02-17。

胡亚南(1992- )，男，主要从事胰腺疾病外科诊治方面的研究。

钱祝银，电子信箱：qianzhusilver@163.com。

R657.5； R619

B

1001-5256(2017)04-0627-05