视黄醇结合蛋白4在心血管疾病中的作用新进展

张小芳，赵 巍，李守霞

（1.邯郸市中心医院检验科，河北邯郸056001；2.南方医科大学第一临床学院，广州510515）

视黄醇结合蛋白4在心血管疾病中的作用新进展

张小芳1，赵 巍2，李守霞1

（1.邯郸市中心医院检验科，河北邯郸056001；2.南方医科大学第一临床学院，广州510515）

新近发现的血清视黄醇结合蛋白4（retinol binding protein-4，RBP-4）是一个具有多重生物学活性的脂肪因子，参与介导了慢性炎症反应过程、促进胰岛素抵抗（IR）、影响糖脂代谢、引发向心型肥胖等，而这些都是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的重要危险因素。RBP-4血清浓度高低和动脉粥样硬化的病变程度以及心血管疾病发生有关，有望为相关疾病的发病机制及治疗靶点提供新的线索。本文就RBP-4在心血管疾病中的作用新进展作一综述。

视黄醇结合蛋白-4；心血管疾病；冠状动脉疾病

脂肪组织是不均匀的混合物，主要成分为前脂肪细胞和脂肪细胞，还包括渗透入脂肪组织的非脂肪细胞和组织成分，如内皮细胞、巨噬细胞、血管、神经等。脂肪组织可分泌多种脂肪因子［1］，包括瘦素、脂联素、纤溶酶原激活物抑制剂-1、血管紧张素原、血清淀粉样蛋白A、抵抗素、视黄醇（ROH）结合蛋白（retinol binding protein，RBP）-4、内脂素、网膜素、趋化素等。近年研究证实，RBP-4在胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、肥胖、代谢综合征、原发性高血压（高血压）及动脉粥样硬化中均发挥了重要作用。本文就RBP-4在心血管疾病中的作用新进展作一综述。

1 视黄醇结合蛋白-4的结构与功能

RBP-4是Yang等［2］于2005年在美国哈佛大学医学院医学中心利用基因芯片鉴定出的一种新的脂肪因子。RBP-4为分泌型RBP，属于脂溶性维生素运载蛋白家族，是单一肽链蛋白质，由184个氨基酸组成，相对分子量为21 kD，主要结构特征是整个分子由N-末端环、β-桶装结构、α螺旋和C-末端环组成，有一个位点特异结合一分子全反式视黄醇［3］。RBP-4是体内一类将维生素A从肝内转运至靶组织的特异运载蛋白，与视黄醇、甲状腺素运载蛋白（TTR）以1:1:1的比例形成高分子蛋白复合物，增加视黄醇的稳定性和溶解性，防止视黄醇特异性氧化，降低其毒性，调节视黄醇在血液中的生理浓度，协助维生素A发挥生理功能［4］。

2 视黄醇结合蛋白-4与胰岛素抵抗

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是IR引起的、以血糖代谢紊乱为特点的一种自身免疫和炎性反应性疾病［5］。因此，检测IR可用于预测早期的T2DM［6］。RBP-4是一种新发现参与IR发生的脂肪因子，RBP-4浓度升高可以出现T2DM的典型特征，如因肌肉中胰岛素刺激的糖摄受损而出现的肝葡萄糖输出增加［7-8］。RBP-4与IR的作用机制尚不明确，大多研究认为的机制为RBP-4阻止胰岛素刺激的IRS1（IRS是胰岛素敏感组织中与胰岛素各种生物效应调节密切相关的一组信号蛋白）第307位的丝氨酸磷酸化，通过干预IRSl-Ras-MAPK信号传导通路引起IR［9］。提示高RBP-4浓度可能参与T2DM的发病过程，是其危险因素之一。心血管病变，尤其冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是T2DM患者主要的并发症和死亡原因，约75%～80%的T2DM患者因此丧生［10］。王建友等［11］研究表明，T2DM合并冠心病患者的血清RBP-4浓度显著高于单纯T2DM患者，预示其浓度增高可能是冠心病发病的信号，也说明RBP-4在T2DM合并冠心病的发生、发展中起到一定作用。

3 视黄醇结合蛋白-4与脂代谢

脂代谢或体脂分布异常是引起IR与T2DM的关键环节，脂代谢异常的发生大大地增加了心血管疾病的发病率及病死率。脂代谢异常是IR和T2DM的危险因素，更是多种心血管疾病的危险因素之一。脂代谢异常是决定血清RBP-4浓度增加的重要因素，内脏脂肪的减少对IR及代谢综合征起到了改善作用［12］。Von等［13］研究发现，T2DM患者中RBP-4浓度与胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇、血浆三酰甘油浓度呈正相关；冠心病患者中RBP-4浓度与极低密度脂蛋白胆固醇、血浆三酰甘油浓度呈正相关；在正常对照人群中，RBP-4浓度与极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油浓度也呈正相关，提示RBP-4与脂代谢密切关联。国内、外学者大量研究也表明，RBP-4浓度与三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇浓度呈负相关［7，14-16］。RBP-4与脂代谢相关机制可能为RBP-4通过活化信号途径RAR/RXR上调载脂蛋白CⅢ表达（脂蛋白脂肪酶的激动剂）抑制极低密度脂蛋白的分解代谢，从而使极低密度脂蛋白浓度升高、高密度脂蛋白胆固醇浓度降低；为维持极低密度脂蛋白的分解代谢，胆固醇酯化转运蛋白途径被激活，增加胆固醇和三酰甘油的转运，进而升高血中两者的浓度［17］。

4 视黄醇结合蛋白-4与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化病变是一种慢性炎症改变，伴有多种炎症因子的增高。颈动脉内膜中层厚度增加是反映动脉硬化进程的早期标志。RBP-4与动脉粥样硬化存在相关性［18］：RBP-4与冠心病风险呈正相关；校正传统心血管危险因素后其相关性不明显，因此，血浆RBP-4尚不能作为预测冠状动脉疾病的危险因子。RBP-4与动脉粥样硬化相关机制可能为RBP-4通过诱发血管的慢性炎症反应、引起血管内皮损害等促进动脉粥样硬化的形成与进展［19-20］。研究证实，RBP-4与脂联素、白细胞和C反应蛋白浓度相关，提示RBP-4在促炎症状态的过程中起到重要作用［21］。Bobbert等［22］研究报道，在校正年龄、性别和体质量指数（BMI）等因素后，RBP-4与动脉粥样硬化病变的危险因素高三酰甘油、高颈动脉内中膜厚度独立相关，提示RBP-4在动脉硬化的发生、发展中起重要作用。进一步研究表明，新诊断的T2DM患者发生动脉硬化与RBP-4浓度呈正相关，RBP-4增加了肾功能不全、IR患者发生动脉粥样硬化的概率。提示RBP-4是T2DM患者发生动脉硬化的独立危险因素［23-24］。李健等［25］通过观察老年人尿视黄醇结合蛋白与心血管疾病危险性的关系发现，尿视黄醇增高组冠状动脉造影阳性结果明显高于尿视黄醇正常组，提示视黄醇可能是老年人心血管事件独立的干预因子和危险因素。

5 视黄醇结合蛋白-4与高血压

高血压是以血管重构为特征的全身性疾病，可导致心、脑、肾及血管多个靶器官的结构和功能异常。高血压是诱发心血管疾病的主要因素之一。RBP-4与高血压存在相关性［26］：RBP-4与体质量指数、收缩压、舒张压呈正相关；与脂联素呈负相关；校正年龄、性别后，该相关性仍存在。RBP-4与高血压相关机制可能为RBP-4通过诱导IR导致血管内皮细胞功能受损、内皮依赖性舒张反应减弱，进而内皮因子合成、释放、利用、失活，促进了血管收缩、细胞增殖，使其血栓形成的内皮因子产生更强作用［27］。但也有研究报道，RBP-4与高血压之间不存在相关性，这可能与地理、种族、性别差异等有关。

6 视黄醇结合蛋白-4与心力衰竭

心力衰竭是心脏在发生病变的情况下，失去代偿能力的一个严重阶段。研究显示，心力衰竭患者脂联素浓度明显升高，与疾病程度呈正相关，多元回归分析结果显示脂联素浓度降低是RBP-4的独立相关因素［28-30］。也有研究表明［31］，IR与心力衰竭关系密切，心力衰竭患者的RBP-4浓度升高，而置入左心室辅助装备后，RBP-4和IR均得到显著改善。RBP-4与心力衰竭的作用机制尚不明确［32］，可能为白细胞介素-8（IL-8）依赖性地上调RBP-4 mRNA表达，而RBP-4 mRNA表达水平上调引起血浆RBP-4浓度升高，导致IR，参与心力衰竭的发生、发展过程。

7 视黄醇结合蛋白-4与血管内皮功能

血管内皮功能障碍是动脉硬化的起始因素。研究报道，在糖尿病患者中，RBP-4与血管扩张呈负相关，RBP-4浓度增高，血管的内皮细胞损伤加重，增加其氧化应激反应，促进大血管病变的发生、发展［33］。RBP-4与血管内皮功能相关机制，可能为RBP-4通过抑制血管内皮细胞的胰岛素活性，使一氧化氮浓度下降，引起血管痉挛致血管阻力进一步升高，促进血管内皮功能紊乱［34］。

8 视黄醇结合蛋白-4与其他心血管疾病危险因素

RBP-4与肝脏功能的相关性：血清RBP-4的浓度下降与肝脏损害程度呈正相关。研究发现，RBP-4能早期、敏感地反映肝脏合成与分解代谢功能的变化，急、慢性肝损害患者的血清RBP-4浓度均有不同程度的降低；营养不良的情况下，患者血清RBP-4浓度也有明显下降；RBP-4将作为营养状况的观察指标之一［35-36］。RBP-4与肾脏功能的相关性：血清或尿中的RBP-4浓度能在早期敏感地反映肾功能损害，早期发现肾损害对高血压和糖尿病具有重要意义。

9 结 语

RBP-4是一个具有多重生物学活性的脂肪因子，是目前心血管病领域的一个研究热点。RBP-4通过参与调控糖、脂代谢和血压，在IR、动脉粥样硬化、血管内皮功能损伤、代谢综合征、冠心病、心力衰竭等发生、发展过程中起重要作用。心血管疾病是一个多因素共同作用的疾病，RBP-4有可能是联系糖、脂代谢、炎症和动脉粥样硬化的纽带，在心血管疾病发病中发挥重要影响。因此，对RBP-4的深入研究，将为心血管疾病的病理生理学机制和临床干预提供更多有力的证据。

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R541.4

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：1007-9688（2017）01-0105-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.01.29

2016-03-07）

张小芳（1981-），女，主管检验师，研究方向为免疫学。

李守霞，E-mail：Lishouxia@163.com