肝纤维化无创诊断的研究进展

杨二娜， 曹武奎

(沧州中西医结合医院 消化科， 河北 沧州 061000)

肝纤维化无创诊断的研究进展

杨二娜， 曹武奎

(沧州中西医结合医院 消化科， 河北 沧州 061000)

肝纤维化是多种慢性肝病共同的病理学基础，肝活组织检查作为目前评估和诊断肝纤维化的金标准，因其有创性和操作的高要求大大限制了其临床应用。介绍了近年来肝纤维化无创诊断在血清学和影像学等方面的发展，然而这些方法尚不能完全取代肝活组织检查，多种方法的相互补充，建立一个肝纤维化无创性综合诊断模型已成为今后的研究热点。

肝硬化； 生物学标记； 诊断； 综述

各种慢性肝病进展为肝细胞癌(HCC)的一个重要阶段是肝硬化的形成，肝纤维化作为多种慢性肝脏疾病共同的病理学基础，是形成肝硬化必经的病理阶段，因此及时准确的诊断肝纤维化对于预防HCC有重要作用。肝活组织检查作为目前评估和诊断肝纤维化的金标准，存在一定的局限性：亚太肝病学会与美国肝病学会指南对于肝活检组织的高要求，临床上经皮活组织检查很难达到其标准；同时，有文献[1]报道约有20%～35%行肝活组织检查的患者会出现并发症，这其中有0.57%的患者出现了严重的并发症。鉴于其有创性操作，且费用高，取材的误差以及阅片者的主观差异性等问题，使得肝纤维化的诊断及分期成为目前临床面临的一个难题。因此发展无创、准确性高且可重复的检查方法来代替肝活组织检查是当前临床所亟需。近年来，随着人们对肝纤维化研究的不断深入，提出了不少肝纤维化的无创性预测诊断指标，本文就此作一综述。

1 血清学诊断指标

1.1 直接指标 肝纤维化是一个动态的过程，与肝细胞外基质(ECM)成份(主要为胶原、糖蛋白、蛋白多糖)有关，能够反应ECM代谢并在肝纤维化形成过程起一定作用的血清学指标，称为肝纤维化直接血清学指标。其中不同的肝纤维化指标代表ECM代谢的不同方面：(1)Ⅳ型胶原(cⅣ)参与基底膜的构成，并反应胶原的合成，cⅣ水平在肝纤维化形成早期开始增高，且其转化速率随着肝纤维化的进展呈增加趋势。临床的相关研究[2]表明，血清cⅣ水平能够灵敏的反应肝细胞损伤和肝纤维化的严重程度，是肝纤维化早期诊断的血清学指标。(2)层黏连蛋白(LN)，作为一种结构糖蛋白，在正常肝组织中是检测不到的，研究[3]表明在肝纤维化形成的过程中，LN会与cⅣ及一些蛋白多糖聚集在窦周隙，从而在肝窦的内皮细胞下形成一个连续的基底膜，与肝纤维化的形成有着密切的关系。临床研究[4]证实LN与肝纤维化的严重程度呈正相关，对于门静脉高压的诊断也具有重要的诊断价值。(3)透明质酸(HA)为ECM的一种高分子多糖，在肝间质细胞合成后由内皮细胞摄取并分解，同时由于其受肝脏炎症的影响较小，是反映肝纤维化程度较敏感的指标。近年来，不断有临床研究[5]指出HA可作为评估肝纤维化严重程度的有效指标，并发现该指标不受致病因素的影响，对于评估多种因素所致的肝纤维化均具有意义。(4)Ⅲ型前胶原肽(PⅢP)反应Ⅲ型前胶原(PCⅢ)的合成，PCⅢ是ECM中胶原的主要成分，反应ECM胶原的合成情况，是反应早期肝纤维化的良好指标[6]，但特异性较差。(5)与ECM代谢相关的酶：基质金属蛋白酶(MMP)及其抑制剂(TIMP)，MMP/TIMP在肝纤维化形成/降解的动态过程中起重要作用，在肝纤维化形成时，MMP水平下降而TIMP水平升高，其中具有代表性的是MMP-2、MMP-7与TIMP-1[7-8]。(6)上述血清学直接指标能够在一定程度上反应肝纤维化的进展，不同的指标代表着ECM代谢的不同方面，其对诊断肝纤维化分期的敏感性和特异性亦有所相同：对于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)肝纤维化，LN的诊断效能要高于HA和cⅣ；对于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肝纤维化，HA和PCⅢ的诊断效能要高于cⅣ和LN等[9]。(7)近年来随着研究的深入，生物医学领域中基因组学、蛋白质组学、代谢组学的发展迅速，这代表着未来肝纤维化无创诊断的一个发展方向。肝纤维化的进展需要一个过程，不同患者进展的速度、疾病的严重程度等均有所不同，这种多样性的原因与疾病的相关因素(如致病因素、病毒的基因型等)以及宿主因素(如自身代谢因素、遗传因素、免疫水平等)有关，因此其基因组学、蛋白质组学、代谢组学在疾病的进展中会有不同的表达特征。近年来亦有相关的研究结果，如Sipa1l1对于评估早期肝纤维化具有一定的价值[10]，血清IgA浓度高于360 mg/ml时，对于诊断肝纤维化具有临床意义(敏感度61%，特异度81%)等[11]，这方面研究虽在肝纤维化的无创诊断方面处于起步阶段，但有望成为高敏感度、高准确度的新诊断方法。

1.2 间接指标

1.2.1 独立参数评估模型 临床常规检查中血常规、肝功能以及凝血功能对肝纤维化的诊断价值已得到学界人士的认可：(1)血小板(PLT)的减少和凝血酶原时间(PT)/国际标准化比值(INR)的延长是肝纤维化早期的预测指标，且对于肝纤维化的进展及门静脉高压的发生均有预测价值[12]。(2)不少研究[13]报道GGT作为肝纤维化的预测指标，但这些研究均是从小样本的观察中得出的结论，虽具有一定的参考价值，但其可行性和科学性仍需进一步大样本的研究证实。(3)Karagoz等[14]研究发现，红细胞分布宽度≥12.6%时，对重度肝硬化诊断的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.672，敏感度为91.5%，特异度为42.5%。(4)Ceylan等[15]研究发现平均血小板体积对重度肝硬化诊断的AUC为0.775，敏感度为60.5%，特异度为83%，这可能与肝纤维化时PLT的生存周期缩短，同时IL-6的增加刺激骨髓产生PLT而使得外周血中新生PLT的数量增加，从而使得血小板体积升高有关[16]。(5)血清转铁蛋白在肝纤维化患者血清中的水平会降低，对于预测早期肝纤维化有一定的意义[17]。(6)血清铜蓝蛋白水平与肝纤维化严重程度密切相关[18]。(7)胎盘生长因子≥20.20 pg/ml、生长分化因子15≥1582.76 pg/ml和肝细胞生长因子≥2598.00 pg/ml时,对于诊断肝纤维化≥F2)具有临床意义[19]。

1.2.2 多参数评估模型 近年来，随着对肝纤维化的进一步深入研究，国内外建立了多个肝纤维化的多参数评估模型。相较单个血清学评估指标，多参数评估模型诊断效能更高，目前研究提出的多参数评估指标主要有如下几种。

APRI 评分：即AST和PLT比值指数，由Wai等[20]于2003年提出，APRI可有效预测显著肝纤维化和肝硬化，AUC分别为0.80和0.90，对于显著肝纤维化和肝硬化诊断的准确度分别为51%和81%。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[21]已明确提出APRI作为肝纤维化无创诊断指标，当APRI评分>2分，预示患者已经发生肝硬化。

FIB-4指数：基于患者年龄、ALT、AST、PLT的综合指标，可用于慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化的诊断和分期[22]。和APRI评分类似，FIB-4指数包含的指标少，临床检测方便且计算简便，使得其在临床上得到了广泛的应用。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[21]明确提出将FIB-4指数作为肝纤维化无创诊断指标。

FibroTest模型(FT模型)：法国MULTIVIRC研究小组通过对11项血清学指标的研究分析最终确定了α2-巨球蛋白(α2-macroglobulin,α2-MG)、结合珠蛋白(haptoglobin,HPT)、GGT、TBil、载脂蛋白(apolipoprotein,Apo)A1等5个与肝纤维化最为相关的指标(计算方法目前尚未公开，FT值可在相关网站获得)[23]。FT模型对于诊断显著肝纤维化和肝硬化的准确性较高，但对于早期肝纤维化的阳性预测值(PPV)较低[24]。同时由于α2-MG和HPT两项检测指标在临床工作中较少应用，也在一定程度上限制了FT模型的应用。

Forns模型：该模型包括年龄、CHO、GGT、PLT等4项指标，对于评估F2～F4级肝纤维化的灵敏度达到94%。其中由于CHO水平受HCV基因型影响，使得该模型的应用在一定程度和地区受到了限制[25]。

AAR评分(AST与ALT比值)：ALT、AST可反应肝脏的损伤程度，其中AST水平与肝组织病变，尤其是肝纤维化评分有较好的相关性，ALT水平与肝纤维化评分的相关性较差。随着慢性肝病进展为肝纤维化或肝硬化，AAR出现倒置，AAR>1诊断为肝硬化，其灵敏度为53.2%，特异度为100%，PPV为100%，阴性预测值(NPV)为80.7%[26]。

FibroIndex模型(FI模型)：该模型包含AST、PLT、γ-球蛋白，其预测显著肝纤维化的AUC为0.83，应用合适的临界值可使35%的患者避免肝活组织检查。但该模型研究的基础为慢性丙型肝炎(CHC)患者，对于其他致病因素引起的肝纤维化的诊断仍需进一步研究[27]。

FibroSpectⅡ模型：该模型包括HA、TIMP-1、α2-MG，在通过对294例CHC患者的研究中，其评估F2～F4肝纤维化的AUC为0.831，灵敏度为83%，特异度为66%，PPV和NPV分别为74.3%和75.8%[28]。有研究[29]指出FibroSpectⅡ模型对欧美地区肝纤维化的评估存在假阳性率高的情况。

欧洲肝纤维化评分：该评分系统包括年龄、HA、PⅢP、TIMP-1，其对CHC、NASH、酒精性肝病肝纤维化诊断的AUC分别为0.77、0.87、0.94，PPV分别为89.5%、87%、100%，NPV分别为83.3%、96%、85.7%[30]。该模型建模范围广，不受病因的影响，同时还包括了ECM与肝纤维化代谢相关的血清学指标，有可能灵敏而准确的评估肝纤维化的动态进展过程。

Fibrometer模型：该模型包括年龄、HA、AST、PLT、凝血酶原指数、尿素氮、α2-MG等7个指标[31]。其建模的基础主要为CHC、CHB、酒精性肝病患者，对于CHB患者，其诊断显著肝纤维化、重度肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0.778、0.876、0.836[32]。

纤维化概率指数(FPI)：Sud等[33]通过对176例CHC患者进行的多项实验参数分析，最终将年龄、AST、稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、饮酒史>6个月等4个指标纳入该模型。对显著肝纤维化预测的AUC为0.77，当FPI≥0.2时，灵敏度和NPV分别为96%和93%；当FPI≥0.8时，灵敏度和PPV分别为94%和87%。

Hepascore模型：该模型以CHC患者为建模基础，包括年龄、性别、HA、GGT、胆红素、α2-MG，对于预测早期的肝纤维化改变、晚期肝纤维化、肝硬化的AUC分别为0.85、0.96、0.94。Hepascore≥0.5时，对于诊断显著肝纤维化的灵敏度和特异度分别为67%和92%；当Hepascore<0.5时，对于诊断晚期肝纤维化的灵敏度和特异度分别为88%和74%[34]。

上海肝纤维化模型：Zeng等[35]通过对372例CHB患者的研究最终将年龄、HA、GGT、α2-MG纳入了显著肝纤维化的预测因素，且建模组与验证组的AUC为0.84和0.79。应用该模型可使35.5%的CHB患者避免肝活组织检查。

NAFLD纤维化评分：该评分模型为：-1.675+0.037×年龄(年)+0.094×BMI(kg/m2) +1.13×空腹血糖异常/糖尿病(有=1，无=0)+0.99×AAR +0.013×PLT(×109/L)-0.66×Alb(g/dl)。结果<-1.455可排除肝纤维化，>0.676时对于肝纤维化有诊断价值[36]。

其他多参数模型：除了上述模型外，qFibrosis指数[37]、Lok Index模型[38]、S-Index模型[39]、Angio-Index Score模型[40]、GP模型[41]、APPC[18]、CG模型[42]等多种模型，均具有一定的诊断效能，但缺乏多中心、大样本的系统性研究。

2 影像学诊断技术

2.1 超声弹性成像技术 弹性成像技术无创、简便，能够客观定量检测肝脏硬度，已经成为目前诊断肝纤维化的一个重要手段[43-44]。瞬时弹性成像(transient elastography, TE)属于剪切波速度测量，反映的是肝绝对硬度；实时二维剪切波弹性成像(two-dimensional shear wave elastography, 2DW-SWE)属于剪切波速度成像，反映的也是肝绝对硬度；实时组织弹性成像(real-time tissue elastography, RTE)属于位移/弹性应变成像，反映的是肝相对硬度。国内外研究[45]发现这三者均能用于检测肝硬度，反应肝纤维化的程度，并与肝纤维化的病理分期具有相关性，其中随着瞬时弹性测定仪(FibroScan和FibroTouch)的出现，TE较早的应用于肝纤维化的研究，报道较多，应用价值也得到了肯定，2DW-SWE是最新的剪切波弹性成像技术，其诊断肝纤维化的效能与TE相似，高于RTE[46]。虽然TE和2DW-SWE的诊断效能高，但易受肝脏炎症活动度、胆汁淤积等因素的影响，其中BMI、肋间隙狭窄等因素会影响TE的诊断效能；而RTE通过肝组织内部差异性来反应肝相对硬度，因而不受肝脏炎症活动度的影响[47]。声辐射力脉冲弹性成像通过向肝组织发射高强度的声脉冲进行短时间的机械刺激，而产生剪切波，并以剪切波速度来评估肝硬度[48]。该技术可在超声引导下对感兴趣的区域进行检测，避免了血管等周围组织的影响，多个研究[49]均显示ARFI所测的剪切波速度与肝活组织检查纤维化诊断结果明显相关，但ARFI的检测范围较窄(0.5～4.4 m/s)，使得肝纤维化分期临界值的界定产生了一定困难，同时该检测易受ALT、肥胖、胆汁淤积等因素的影响。这些技术快速、无创、操作简便、客观、可重复、准确度高，在具体的临床应用中，可以相互补充。

2.2 CT和MRI 普通CT与MRI对肝纤维化和早期肝硬化诊断的敏感度较低，动态增强CT灌注成像、单光子发射计算机体层成像、磁共振弥散加权成像、磁共振波谱成像、磁共振弹性成像等技术是近年来发展起来的新兴技术，对于肝纤维化的诊断效能均有报道。其中，磁共振弥散加权成像通过检测组织内水分子的变化来显示组织内病理生理改变的量化诊断信息，有研究[50]认为其表观扩散系数能够有效检测轻、中、重度肝纤维化，但也存在着不同的观点；磁共振波谱成像对于肝纤维化和肝硬化的诊断较为敏感，但易受呼吸的影响；磁共振弹性成像技术通过定量、直观地反应肝组织的弹性来区分轻、中、重度肝纤维化[51]，这是基于肝弹性硬度与肝纤维化的程度具有显著相关性的前提，而肝弹性与肝纤维化的非线性相关使得磁共振弹性成像对于轻度肝纤维化诊断的敏感度和特异度低于中、重度肝纤维化的诊断，但其诊断效能优于磁共振弥散加权成像。近年来，随着影像学检测技术的不断提高和完善，上述技术已有部分被用于肝纤维化的早期诊断及定量评估，在临床辅助诊断中发挥了重要作用。

3 小结

对于肝纤维化的无创诊断，独立参数模型具有易获得、重复性高等优点，但其对不同病因引起的肝纤维化诊断的灵敏度和特异度存在较大的差异，仍需多中心、大样本的临床研究来进一步评估其诊断价值；多参数评估模型应用多个指标，综合评价肝纤维化程度，同时具有了可重复、简便和诊断效率高的特点，相较于独立参数模型，具有更高的准确性和科学性；影像学技术应用于肝纤维化的诊断具有无创、快速、全面、客观、可重复等优点，随着影像学技术的不断完善，有望成为临床诊断肝纤维化的重要手段。各种无创方法的提出旨在建立一个可以替代有创操作的诊断方式，由于各种诊断模型建模的基础不同，多种病因导致的肝纤维化的发病机制及病理学改变亦不同等因素，均对肝纤维化的无创诊断提出了挑战，目前的肝纤维化无创诊断方法均存在一定的局限性，而联合或序贯应用多种无创诊断方法有可能打破这些局限性，成为诊断肝纤维化的有效方法。

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(本文编辑：朱 晶)

Researchadvancesinnoninvasivediagnosisofhepaticfibrosis

YANGErna,CAOWukui.

(DepartmentofGastroenterology,CangzhouIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicalHospital,Cangzhou，Hebei061000,China)

Hepatic fibrosis is the common pathological basis of various chronic liver diseases. Liver biopsy remains the gold standard for the assessment and diagnosis of liver fibrosis, but its invasiveness and high requirements for operation limit its clinical application. This article introduces the development of noninvasive diagnosis of hepatic fibrosis, such as serological and imaging techniques. However, these methods cannot completely replace liver biopsy. Therefore, a comprehensive noninvasive diagnosis model for hepatic fibrosis has become a research hotspot.

liver cirrhosis； biological markers； diagnostic； review

R575.2

A

1001-5256(2017)11-2209-05

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.035

2017-05-02；

2017-06-28。

杨二娜(1984-)，主治医师，博士，主要从事病毒性肝炎方面的研究。

曹武奎，电子信箱：tjcaowk@sina.com。