直接抗病毒药物对丙型肝炎治疗效果的影响因素

卞丹丹， 郑素军

(首都医科大学附属北京佑安医院 人工肝中心， 北京 100069)

直接抗病毒药物对丙型肝炎治疗效果的影响因素

卞丹丹， 郑素军

(首都医科大学附属北京佑安医院 人工肝中心， 北京 100069)

直接抗病毒药物的应用，显著提高了丙型肝炎患者的持续病毒学应答率，但仍有部分患者在治疗过程中出现不应答或者治疗后复发，其影响因素是目前研究的热点。从HCV耐药相关变异、HCV基因型、病毒载量的高低、肝脏病变程度以及合并用药等角度，综述了影响丙型肝炎直接抗病毒药物疗效的相关因素，以期对丙型肝炎的临床防治提供参考。

肝炎, 丙型； 抗病毒药； 综述

据世界卫生组织统计，全球慢性HCV感染者超过8千万，每年因HCV感染导致的死亡病例约70万例[1-2]。持续的病毒感染会导致肝脏的炎症反应、肝纤维化，最终可能会发展为肝硬化和肝癌[3-4]。丙型肝炎患者抗病毒治疗的目标是彻底清除病毒，减轻肝损伤，阻止其向肝硬化、肝癌发展，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量[5]。

近年来，随着直接抗病毒药物(DAA)的应用，丙型肝炎患者的持续病毒学应答(SVR)率得到了显著提高[6]。包含DAA的抗病毒方案现已成为欧美、日本等地区或国家慢性丙型肝炎的标准治疗方案，在我国也受到了广泛的关注。以往在使用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(PEG-IFNα+RBV，PR)标准疗法治疗慢性丙型肝炎时，基线疗效预测因素包括宿主IL-28B基因型[7]、HCV基因型[8]、基线HCV RNA水平[9]、抗病毒治疗史和肝纤维化/肝硬化程度[10]等，在为患者制订治疗方案时需要考虑这些因素。治疗开始后患者的病毒学应答情况，常被用来指导确定最佳疗程，并在实现SVR可能性较低的患者中决定终止其治疗。虽然DAA疗效显著，适应范围广，但仍有部分患者在治疗过程中出现应答不佳或者治疗后复发，多种因素均可导致抗病毒治疗的失败，包括病毒、宿主等方面。本文就影响DAA治疗效果的相关因素综述如下。

1 病毒因素

1.1 病毒耐药相关变异 HCV是一种RNA病毒，其RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)保真度低，在病毒复制的过程中易产生错配，加上HCV的高复制率，使其基线耐药多态性及用药后短期耐药的产生都高于其他病毒[11]。目前研究发现，在一些以DAA为基础的治疗方案中，尤其是使用DAA单药治疗时，基线耐药相关变异(resistance associated variants, RAV)的存在,可以显著影响基因耐药屏障相对较低的NS3/4A蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂的治疗效果。因此临床上多使用2种或2种以上药物联合治疗,但仍有部分患者因RAV导致治疗失败。Manns等[12]研究指出，在接受daclatasvir(DCV,NS5A抑制剂)联合asunaprevir(ASV,NS3/4A抑制剂)抗病毒治疗时,基线HCV NS5A区存在L31F/I/M/V和(或)Y93H变异可显著降低患者随访12周时的SVR(SVR12)，有变异的患者仅39%获得了SVR12，明显低于无变异患者。这一结果在McPhee等[13]的一项关于988例基因1b型患者的荟萃分析中得到证实。同样，在使用elbasvir/ grazoprevir方案治疗基因1a型患者时，基线存在的NS5A区RAV显著降低了患者的SVR12(有变异与无变异患者的SVR12分别为58%和99%)。而通过延长治疗时间至16周，同时联合RBV可减少RAV对SVR12的影响[14]。对于肝硬化患者，Lawitz等[15]研究发现，当使用sofosbuvir(SOF)联合simeprevir (SIM)治疗基因1型患者时，即使联合RBV治疗12周，基线存在的针对SIM的Q80K变异仍会降低代偿期肝硬化患者的SVR12(92% vs 74%)。

随着DAA的广泛应用，因耐药而导致治疗失败的患者可能会增多，而目前临床尚缺乏商品化的耐药基因检测试剂盒。对于3类患者，最新美国肝病学会和美国感染病学会联合更新的指南中推荐进行RAV的检测：一是既往使用包含NS5A抑制剂的抗病毒方案治疗失败的基因1型患者，无论什么亚型，如果存在肝硬化或存在其他需要紧急再治疗的原因，则应在治疗前进行NS3区和NS5A区RAV的检测，并根据检测结果选择下一步的治疗方案。如果没有检测到NS5A RAV,则推荐使用ledipasvir(LDV)/SOF或SOF/velpatasvir联合RBV治疗24周；如果检测到NS5A RAV，未检测到NS3 RAV,则推荐使用SIM+SOF联合RBV治疗24周。如果同时检测到NS5A RAV和NS3 RAV，目前尚无明确的推荐方案。二是使用elbasvir/grazoprevir治疗的基因1a型患者，基线存在的NS5A RAV会显著降低患者的SVR12，如果基线存在NS5A RAV需延长治疗时间至16周。三是基因3型患者，在考虑使用SOF/velpatasvir或DCV/SOF治疗前，也推荐进行NS5A RAV的检测，根据检测结果来确定疗程以及是否联合RBV。

1.2 病毒基因型 在使用PR标准疗法治疗慢性丙型肝炎时，基因型是抗病毒治疗效果主要的预测因素之一，大量的临床试验[16]表明基因2型和3型比基因1/4/5/6型对抗病毒治疗的应答更好。而目前各种以DAA为基础的联合抗病毒方案中，基因3型丙型肝炎患者对DAA治疗效果普遍不佳，众多临床试验显示，DCV+ASV、LDV+SOF、SOF+DCV、paritaprevir/ritonavir/ombitasvir+dasabuvir(PrOD)等全口服方案联合或不联合RBV，治疗基因1型慢性丙型肝炎或肝硬化患者12周或24周，患者随访12周时的SVR均达到90%以上[17-19]。SOF+RBV治疗基因2型初治患者12周，或SOF联合PR方案治疗基因4～6型初治患者12周，患者的SVR12也均达到90%以上[8，20]，而基因3型患者，根据治疗方案、治疗时间、治疗史及疾病严重状态的不同，SVR率仅为30%～84%[8,21-22]，明显低于其他基因型患者。尤其是合并肝硬化或IFN治疗失败的患者，即使延长治疗时间，也很难显著提高患者的SVR率[22]。当使用DCV联合SOF对基因3型患者进行治疗时，可使患者随访12周时的SVR有所提高，治疗12周，初治和经治的慢性丙型肝炎患者SVR12率分别为90%和86%[23]。新近上市的SOF+ velpatasvir进一步提高了丙型肝炎治愈率，作为一种泛基因型抗病毒药物，可使基因1、2、4～6型慢性HCV感染者包括代偿期肝硬化患者的SVR12率达98%～100%[24]，即使对最难治疗的丙型肝炎基因3型患者的治愈率也高达96%[25]。目前，在更高效、泛基因型DAA或治疗方案出来之前，中国丙型肝炎防治指南[26]指出，患者在进行DAA抗病毒治疗前，一定要检测HCV基因型，不同HCV基因型患者，采用的DAA治疗方案以及疗程不同。

1.3 病毒载量的高低 在IFN治疗时代，病毒载量的高低是影响患者抗病毒疗效的重要因素之一。而其对DAA抗病毒效果的影响，研究结果尚不一致。在使用第一代蛋白酶抑制剂telaprevir和boceprevir治疗时，患者血清中HCV RNA水平的高低对SVR有着重要的预测价值,基线和治疗过程中低水平的HCV RNA是患者获得SVR的有利因素，且患者疗程的长短和治疗过程中是否终止治疗都受其影响[27-28]。另外法国的一项临床试验[29]也指出，在使用SOF联合RBV治疗基因3型患者时，获得SVR12的患者治疗第4周时的HCV RNA水平显著低于复发患者，所有治疗2周时血清中HCV RNA<45 IU/ml的基因3型患者均获得SVR12，HCV RNA>45 IU/ml的患者仅33%获得了SVR12(P=0.000 3)。相反，在使用以SOF为基础的其他抗病毒治疗方案中，早期的HCV RNA水平对患者的复发没有显著影响。在其他的治疗方案中也未见HCV RNA水平对抗病毒效果有显著影响的报道。

1.4 既往IFN治疗失败 不同的治疗状态也会影响DAA的治疗效果。大量研究[30]表明，对于既往IFN治疗无效或复发，尤其是合并肝硬化的患者，再次使用DAA治疗，患者的SVR率显著低于初治患者。因此美国肝病学会和美国感染病学会最新更新的指南中也指出对于既往IFN治疗失败并且合并肝硬化的患者使用LDV/SOF、DCV/SOF及SIM/SOF等方案治疗时，需联合RBV并延长治疗时间为24周。

2 宿主因素

2.1 肝脏病变程度 慢性丙型肝炎患者是否伴有肝硬化及严重的肝纤维化，对DAA的临床疗效都有一定的影响。多项临床研究表明，使用DAA抗病毒治疗时，无肝硬化患者的SVR率明显高于肝硬化患者。除此之外，肝硬化的严重程度也会影响患者的SVR率。Saxena等[10]研究指出Child-Pugh B/C级基因1型肝硬化患者经SIM联合SOF治疗12周后，SVR12显著低于Child-Pugh A级患者(73% vs 91%，P<0.001)。对于这种情况的出现，Sofia[31]指出可能是肝硬化患者门静脉压力升高、门-体静脉分流以及硬化肝脏的功能下降,改变了抗病毒药物在体内的吸收与代谢，同时硬化肝脏的纤维化改变以及炎症反应可能影响宿主的免疫功能，从而影响对治疗药物的反应性及耐受性[32-33]，除此之外，明显硬化的肝脏对HCV也起到保护作用。而对于此类患者，一些研究[34]指出，可以通过延长患者的DAA治疗时间或加用RBV来提高SVR。

2.2 合并用药 在真实世界中，慢性丙型肝炎患者可能存在着多种并发症，如高血压、糖尿病、慢性HBV感染等。研究[35-36]显示，近80%的慢性丙型肝炎患者存在合并用药，如抗酸药、H2阻滞剂和质子泵抑制剂、肝药酶CYP3A4诱导剂(如利福平、苯巴比妥、卡马西平)和CYP3A抑制剂等，尤其是老年患者及肝硬化患者，其合并用药比例更高。当DAA和其他药物联合使用时，可能存在着复杂的药物相互作用，若使用不当，可能会影响DAA疗效。例如有些是CYP450酶诱导剂，对一些经该酶代谢的DAA(蛋白酶抑制剂),可能会降低其血药浓度，从而降低疗效。临床研究指出，与SOF(NS5B抑制剂)为基础的治疗方案相比，包含蛋白酶抑制剂的DAA(PrOD或SOF/SIM组合)发生药物相互作用有关的风险更高(11%～23% vs 38% vs 32%)，并且有病例报道[37]，使用SIM联合PR方案或SOF治疗失代偿期肝硬化患者后,有发生肝衰竭及死亡的风险。美国食品药品监督管理局也在2015年发布过警告，PrOD和PrO(不含dasabuvir)可引起肝损伤和失代偿事件的发生，从而禁用于Child-Pugh B/C级肝硬化患者。药物相互作用不仅局限于CYP450通路，如DCV是膜转运蛋白P糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)和有机阳离子转运蛋白1代谢途径的底物或抑制剂，当其与其他通过这些途径作用的药物(如达比加群、P糖蛋白/ABCB1底物)同时应用时，需要进行剂量的调整[38]。同时，有报道[39]指出，SOF不得用于严重的肾功能损害患者(即肾小球滤过率低于30 ml/min),临床前试验提示，在终末期肾病患者中，该药具有肝胆及心脏毒性。SOF、DCV、SIM与LDV等不宜与抗心律失常药物胺碘酮联合使用，因其能加重心脏毒性，有出现严重心动过缓的风险，其作用机制尚不明确。

2.3 患者的依从性 现实生活中，依从性问题也是影响抗病毒成功与否的关键因素之一。Petersen等[40]研究指出,随着治疗时间的延长，患者的服药依从性逐渐下降。另外有研究指出,使用LDV/SOF抗病毒治疗时依从性差,可显著降低DAA治疗后丙型肝炎患者的SVR12(97.1% vs 82.5%，P<0.000 1)。

3 DAA治疗失败患者的再治疗情况

对于既往DAA治疗失败的患者再次治疗时，合理的选择治疗方案，也可获得较高的持续病毒学应答率[41]。对于既往DAA治疗失败的患者再次治疗时需要考虑多种因素[2]。首先，情况尚可(无肝硬化或不存在需要紧急再治疗的指征)的患者，可适当延迟治疗，因为随着时间的延长、野生株的复制增多，耐药相关突变株可能会被抑制或消失。其次，对于治疗方案的选择，既往使用包含NS5A抑制剂的抗病毒方案、治疗失败的患者，再次治疗时可选择SOF联合NS3/4A抑制剂；既往使用包含NS3/4A抑制剂的抗病毒方案治疗失败的患者，再次治疗时可选择SOF联合NS5A抑制剂，并且可根据患者具体情况加用RBV，适当延长疗程，对患者进行教育、确保其治疗依从性等。

4 总结与展望

目前，通过DAA抗病毒治疗，90%以上慢性HCV感染者能够获得SVR12，从而阻止疾病的进一步发展。而随着DAA在真实世界中的应用，影响其疗效的一些因素也不断被发现和报道。这些因素有些可预测，有些不可预测，单独或共同作用于机体，从而影响患者的治疗效果。积极探索和总结DAA疗效的影响因素，有助于指导特殊人群的临床治疗，包括对治疗方案的选择、疗程的确定以及治疗失败再次治疗的指导等，意义重大。

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引证本文：BIAN DD, ZHENG SJ. Influencing factors for the therapeutic effect of direct-acting antiviral agents in hepatitis C[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2205-2208. (in Chinese)

卞丹丹， 郑素军. 直接抗病毒药物对丙型肝炎治疗效果的影响因素[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2205-2208.

(本文编辑：朱 晶)

Influencingfactorsforthetherapeuticeffectofdirect-actingantiviralagentsinhepatitisC

BIANDandan,ZHENGSujun.

(ArtificialLiverTreatment&TrainingCenter,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

The application of direct-acting antiviral agents significantly increases the rate of sustained virologic response in patients with hepatitis C, but there are still some patients who have no response during treatment or experience recurrence after treatment. Related influencing factors are research hotspots at present. This article reviews the influencing factors for the therapeutic effect of direct-acting antiviral agents in hepatitis C from the perspectives of HCV resistance-related mutations, HCV genotypes, viral load, degree of liver lesions, and drug combination, in order to provide a reference for clinical prevention and treatment of chronic hepatitis C.

hepatitis C； antiviral agents; review

R512.63

A

1001-5256(2017)11-2205-04

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.034

2017-05-25；

2017-06-12。

首都临床特色应用研究与成果推广(Z151100004015066)

卞丹丹(1991-)，女，主要从事HCV抗病毒治疗方面的研究。

郑素军，电子信箱：zhengsujun003@126.com。