吉利德三代治疗基因4型代偿期丙型肝炎肝硬化复发1例报告

康艳艳， 何婷婷， 白云峰， 张 宁， 刘 冰， 宫 嫚

(1 河北中医肝病医院， 石家庄 050800； 2 解放军第三○二医院 中西医结合诊疗与研究中心， 北京 100039)

病例报告

吉利德三代治疗基因4型代偿期丙型肝炎肝硬化复发1例报告

康艳艳1， 何婷婷2， 白云峰2， 张 宁2， 刘 冰2， 宫 嫚2

(1 河北中医肝病医院， 石家庄 050800； 2 解放军第三○二医院 中西医结合诊疗与研究中心， 北京 100039)

肝炎， 丙型， 慢性； 肝硬化； 复发； 抗病毒药； 病例报告

HCV共有6个基因型及不同亚型[1]。基因4型约占全球HCV感染者的20%[2]，主要分布在中东及撒哈拉以南非洲地区。在埃及HCV感染者中，基因4型约占90%[3]。我国较常见的是1b和2a基因型，其中以1b型为主(56.8%)，其次为2型(24.1%)和3型(9.1%)，未见基因4型和5型报告，6型相对较少(6.3%)[4-6]。笔者收治基因4型丙型肝炎肝硬化代偿期患者1例，经美国吉利德三代(sofosbuvir+velpatasvir)规范抗病毒方案治疗24周后复发，现报告如下。

1 病例资料

患者男性，56岁，以“发现丙型肝炎抗体阳性5年，肝占位1周”为主诉于2017年3月8日入住解放军第三○二医院。38年前因外伤有输血史；糖尿病病史4年，皮下注射门冬胰岛素控制血糖；饮酒史30年，折合酒精量>40 g/d，现偶有少量饮酒。无其他慢性病史。

现病史：患者5年前体检时发现抗HCV阳性，无特殊不适，未予重视。4年前行腹部彩超提示肝硬化，未治疗。8个月前于本院门诊化验HCV RNA定量为5.154×106IU/ml(正常参考值<100 IU/ml)，HCV分型4型，自行海外购买美国吉三代(经查询，药品为标准合格产品)，严格遵照医嘱，1粒/d，口服。患者分别于7个月前、5个月前复查HCV RNA定量均<100 IU/ml(正常参考值<100 IU/ml，检测试剂盒购自湖南圣湘生物科技有限公司)，继续规律口服吉利德三代药物治疗。2个月前于本院门诊化验HCV RNA定量仍<100 IU/ml，腹部彩超提示：(1)肝左外叶低回声(建议增强影像学检查)；(2)肝硬化、脾大；(3)肝内多发稍低回声结节(建议密切观察或进一步检查)。依据2016年世界卫生组织发布的《丙型肝炎病毒感染患者的筛查、护理和治疗指南(更新版)》[7]，患者遵医嘱继续抗病毒治疗至满24周停药。为进一步明确占位性质来本院就诊。

入院时查体：面色晦暗，睑结膜稍苍白，全身皮肤黏膜无黄染、出血点、蜘蛛痣及皮疹，肝掌阳性。心肺查体未见异常，腹部平坦，腹壁静脉未见曲张，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。入院诊断：(1)丙型肝炎肝硬化代偿期；(2)肝内占位性质待查；(3)酒精性肝硬化；(4)2型糖尿病；(5)脾功能亢进。入院后完善化验检查，腹部MRI提示小肝癌，经多学科会诊后制订腹腔镜下肝肿物微波消融治疗，1个月前复查HCV RNA定量1.860×106IU/ml，HCV分型4型。于4 d后行手术治疗，手术过程顺利，术后病理结果回报：肝细胞癌，中分化。给予保肝、降酶、抗肿瘤等综合治疗，恢复顺利。手术后11 d再次复查，检测HCV RNA定量(COBAS)7.00×105IU/ml(参考值<15 IU/ml，检测试剂盒购自罗氏公司)，血常规提示：白细胞2.43×109/L，血红蛋白92.00 g/L，血小板60.00×109/L，考虑丙型肝炎复发，向患者交代病情，建议其抗病毒治疗，推荐选用sofosbuvir+simeprevir挽救抗病毒治疗方案。

2 讨论

随着医学的发展，慢性丙型肝炎的治疗研究取得了一定进展，提高了持续病毒学应答(SVR)率。在引入直接抗病毒药物(DAA)以前，PEG-IFNα每周1次皮下给药联合利巴韦林(RBV)为抗 HCV的标准治疗方案[8]，其应答情况因基因型而异[9]，其中基因4型患者(治疗48周)持续应答率为45%。除了疗效有限以外，IFN+RBV联合治疗方案还可能会产生较强的不良反应[10]。自2011年以来，丙型肝炎的治疗取得突破，多种DAAs陆续在美国和欧洲等地上市，其疗效好、副作用少、适应证广等显著优点，给全球丙型肝炎患者尤其是不能耐受IFN和RBV者、复发者及难治性丙型肝炎患者带来了希望。

随着对丙型肝炎的深入研究，有学者提出难治性丙型肝炎的定义[11-12]，包括2种：(1)标准治疗后未获得 SVR，或标准治疗结束后复发者；(2)治疗后无应答者。然而在丙型肝炎治疗上常出现无应答或者复发等也有很多其他因素，例如：年龄较大的男性，病毒负荷高者，依从性差者，BMI较高者和合并胰岛素抵抗、HIV感染、代谢综合征、肝纤维化、肝硬化等各种并发症的患者。结合文献及此病例的特点，该患为中年男性、病毒初始载量高、偏胖(BMI为24.93 kg/m2)、存在糖尿病及肝硬化基础，初始规范治疗后复发，将其归为难治性丙型肝炎。为了进一步控制病情，必须提出新的替代治疗方案。

目前中国乃至全球关于基因4型患者的治疗资料有限，2016年《丙型肝炎病毒感染患者的筛查、护理和治疗指南(更新版)》[5]指出对于基因4型初次治疗肝硬化患者首选治疗方案为：(1)sofosbuvir联合daclatasvir治疗24周；(2)sofosbuvir、daclatasvir联合RBV治疗12周；(3)sofosbuvir联合ledipasvir治疗24周；(4)sofosbuvir、ledipasvir联合RBV治疗12周。基因4型肝硬化患者备选治疗方案有：(1)sofosbuvir联合simeprevir治疗24周；(2)sofosbuvir、simeprevir联合RBV治疗12周；(3)ombitasvir、paritaprevir、ritonavir联合RBV治疗24周。由此本院对此患者选择的替代方案为sofosbuvir和simeprevir联合治疗24周，并将进一步做好随访工作，总结基因4型丙型肝炎及难治性丙型肝炎的治疗经验。

由于未检索到国内有关基因4型丙型肝炎的病例报道，并且此病例经标准的美国吉利德三代治疗24周后半个月即复发，未获得SVR，速度较快，由此引发一系列问题值得深思：(1)适用于所有基因型丙型肝炎患者的吉利德三代的问世，副作用小，治疗时间短，是丙型肝炎临床治疗的重大进步。但治疗前基因分型的检测仍不容忽视，有利于治疗后复发的评估及补救方案的制订；(2)全基因型治疗方案的临床研究大样本可能还不足，或中国相关数据较少，需参考欧美指南的同时结合本国流行病学，注意个体化方案调整，而且关于DAA的耐药及经DAA药物治疗后复发的患者方案的选择，有待于深入研究；(3)严重肝纤维化及肝硬化患者，HCV 被清除后，尚不能完全阻止肝纤维化及肝硬化进展，甚至部分患者仍会发生肝细胞癌，所以，对于已经取得SVR 的患者，仍需要定期复查，尤其是警惕癌变的发生。治疗疗程结束后及时复查也很重要，不必拘泥于12周或24周，尤其是对于难治性丙型肝炎，以防漏诊，更精准的评估治疗后效果；(4)我国需加强对丙型肝炎基因4型临床资料的收集，包括疗程、疗效，特别是治疗结束后紧密跟踪频率及获得SVR后的长期跟踪。由于HCV复制能力极强，需要格外重视全国范围HCV RNA精准检测在随访中的普及。

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引证本文：KANG YY, HE TT, BAI YF, et al. Recurrence after Epclusa treatment for compensated genotype 4 hepatitis C cirrhosis: a case report[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(11): 2186-2187. (in Chinese)

康艳艳, 何婷婷, 白云峰, 等. 吉利德三代治疗基因4型代偿期丙型肝炎肝硬化复发1例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(11): 2186-2187.

(本文编辑：朱 晶)

RecurrenceafterEpclusatreatmentforcompensatedgenotype4hepatitisCcirrhosis:acasereport

KANGYanyan,HETingting,BAIYunfeng,etal.

(HebeiTCMLiverDiseaseHospital,Shijiazhuang050800,China)

hepatitis C, chronic； liver cirrhosis； recurrence； antiviral agents； case reports

R512.63； R575.2

B

1001-5256(2017)11-2186-02

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.027

2017-05-03；

2017-06-06。

解放军第三〇二医院院长创新基金课题(QNPY2015002)

康艳艳 (1981-)，女，主治医师，主要从事病毒性肝炎、肝硬化的中西医结合临床诊疗研究。

宫嫚，电子信箱：gongman302@163.com。