血小板抗感染免疫的研究现状与未来*

易静 尹文

·专家述评·

血小板抗感染免疫的研究现状与未来*

易静 尹文

血小板 微生物 感染 免疫

外伤和异物植入引起组织损伤和出血，血小板能够快速到达出血部位，在凝血酶等刺激物的作用下血小板改变形状、表达受体，启动快速的止凝血反应。与此同时，微生物也能通过创口直接、快速进入血流或组织。血小板作用的时机和部位赋予血小板的功能不仅是止血，还有一个重要功能：抗感染。

血小板具有止血和抗感染的物质基础。在无脊椎动物和早期脊椎动物中，止血和抗感染功能由同一血细胞执行。随着进化，哺乳动物的细胞类型增多，细胞功能细化，止血、炎症和免疫调节功能分别由血小板、白细胞和淋巴细胞这三种不同的细胞执行。然而，哺乳动物的血小板仍保留了宿主免疫效应细胞的关键结构和功能。与中性粒细胞一样，血小板胞浆中也含有颗粒，这些颗粒主要分为三类：致密颗粒、α颗粒和溶酶体。致密颗粒包含三类分子：核苷酸（如ADP和GTP）、生物活性胺（如组氨酸、血管收缩素5-羟色胺）以及生物活性离子（如Ca2+和PO3–），这三类分子均为血管紧张度相关介质；α颗粒中的蛋白有五种类型：黏附分子、血小板杀微生物蛋白（platelet microbicidal proteins，PMPs）和激动毒素（kinocidins）、有丝分裂因子、凝血因子和蛋白抑制剂；溶菌酶颗粒包含多种酶，如蛋白酶和糖苷酶，能调节血小板–纤维蛋白凝块收缩，从而促进组织再生和伤口愈合。

许多现象表明血小板具有抗感染能力：血小板能内吞病原体，促进血液和组织中病原体的清除；吞噬后的血小板形状改变，伸出伪足与病原体和宿主细胞反应，产生具有直接抗微生物效应的活性氧，同时脱颗粒，产生内源性抗感染分子。

1 血小板的抗感染机制研究

1.1 血小板能感知微生物感染并做出应答 血小板在血液细胞中数量最多，富含多种感受器和模式识别受体，能快速检测到组织损伤以及外伤后微生物感染。

1.1.1 血小板能迅速趋化到感染部位 血小板是最早到达创伤和感染部位且聚集数量最多的细胞。血小板一方面迅速止血，另一方面进行早期抗感染。

血小板通过受体–趋化信号快速到达感染部位，血小板受体包括四类：CCR1、CCR3、CCR4及CXC4，其相应趋化因子为C、CC、CXC以及CX3C，血小板还能通过CD62P对组织损伤信号产生快速趋化应答。体外实验和动物实验发现，血小板能迅速识别并结合病原体，富集在细菌感染急性时相反应蛋白周围（如细菌特异性蛋白、补体C3和C5）。到达感染部位后，细菌通过N甲酰化肽与血小板甲酰化受体特异性结合，引起血小板细胞骨架重排和钙动员，使血小板活化和脱颗粒。血小板还能募集其他免疫细胞到达感染部位，已知的趋化因子有CXCL4（又名PF4）和CCL5。血小板也表达免疫效应分子的受体[1]，如IgG、IgA、IgE、C反应蛋白和血小板反应蛋白CD36等的受体。血小板对感染的瞬时反应能引起机体快速、精准的抗感染免疫应答。

1.1.2 血小板感知病原体相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs） 血小板可以通过模式识别发挥免疫监视作用。血小板能通过模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）（如TLR及其家族分子IL-1）直接识别病原菌。静息态血小板仅表达低水平的TLR2、TLR4和TLR9，而血小板活化后这些TLR分子表达上调，并表达新的TLR及其次级信号分子，如人感染细菌后，血管损伤处的血小板表达TLR1和TLR6[2]；高浓度的凝血酶能诱导血小板表达TLR9；一些血小板经LPS刺激后表达IL-6和COX-2[3]。除直接识别病原菌外，血小板还能引起其他免疫细胞感知病原体的感染并使其激活，产生抗微生物免疫：血小板的TLR4识别LPS后能通过CD14和MD2信号通路与白细胞发生相互作用，引起白细胞表达急性时相反应蛋白TNFα和IL-1α或IL-1β；某些病原菌通过激活TLR2和 TLR4诱导血小板表达CD40L，从而活化其他淋巴细胞参与抗感染，如牙龈卟啉单胞菌和杆菌；血小板TLR4活化后能引起中性粒细胞与血小板之间的相互作用，从而促使中性粒细胞捕获病原菌。

血小板识别病原体信号（如PAMPs）是机体快速抗感染反应的重要步骤。血小板TLR4不仅能识别LPS产生直接抗菌效应，而且能辨别不同病原体的PAMPs并做出相应的应答。人血小板识别不同亚型细菌LPS后分泌不同的细胞因子，如血小板识别大肠杆菌和沙门氏菌明尼苏达州亚型后，分泌的CCL5和PDGF谱不同（尽管CXCL4和CD62P的表达没有区别）[4]。血小板分泌的不同细胞因子进而影响免疫细胞的活化模式，发挥间接抗菌作用，如血小板与沙门氏菌明尼苏达州亚型共培养后，引起外周血单个核细胞分泌大量IL-6、IL-8和TNFα，而与大肠杆菌共培养后上清中没有。应该注意的是某些TLR介导的血小板活化可能引起血小板致病反应，如TLR9活化可能促进血小板高反应性和血栓形成[5]。

然而，并非所有的研究结果都一致。Lachance等研究显示猪链球菌引起的宿主反应不依赖于TLR2信号[6]。用全血做实验，发现脂磷壁酸和LPS活化血小板涉及另一种间接模式，即通过白细胞TLR2或TLR4识别LTA和LPS后间接引起血小板活化；也有研究表明，巨噬细胞胶原结构受体（MARCO）在TLR2和NOD2介导的抗肺炎链球菌反应中不可或缺；马的中性粒细胞的活化与血小板LTA和LPS的活化无关等。产生不同的实验结果的原因可能与血小板来源有关，如有的是全血中的血小板，有的是分离的血小板或PRPs中的血小板。因此，血小板的微生物模式识别及应答机制仍待更深入细致的研究。

1.1.3 血小板的瀑布效应 血小板瀑布效应在抗感染中发挥重要作用。Trier等研究表明血小板抗金黄色葡萄球菌感染取决于以下因素[7]：血小板与金黄色葡萄球菌的比例；δ颗粒ADP和ATP的释放；α颗粒PMPs和激动毒素的释放；ADP对P2X1和P2Y12腺病毒受体的循环刺激；旁观者效应血小板产生的PMPs和激动毒素水平。血小板的直接抗菌效应要求血小板与金葡菌达到一定的比率，因此急性或慢性的血小板减少会使机体容易感染，Zhang 等研究证实了这一点[8]，急性感染小鼠模型中，血小板抑制剂使金葡菌清除率下降、小鼠死亡率增加。但也有研究表明，某些病原菌能抑制血小板脱颗粒和ADP分泌，或降解释放的产物，从而逃避宿主免疫，如金葡菌核苷酸合酶AdsA能迅速水解ADP为ATP。

1.2 血小板的抗微生物效应分子 血小板不仅能早期感知病原菌，募集、激活免疫细胞抗感染，还能通过分泌PMPs和激动毒素直接抗菌。

1.2.1 PMPs和激动毒素 血小板颗粒中有多种直接抗微生物蛋白和肽。目前已知血小板抗微生物蛋白有四大家族：激动毒素（如CXCL4，CXCL7和CCL5）、防御素[如人β防御素2（BD2）]、胸腺素β4（TB4）和衍生抗菌肽（如血纤维蛋白肽A和血纤维蛋白肽B）。血小板来源的抗微生物蛋白统称PMP。

兼具趋化和杀菌作用的蛋白称为激动毒素。血小板有多种激动毒素，有的是完整蛋白，有的是蛋白水解产物。静息状态下，激动毒素储存在血小板颗粒里，血小板活化后迅速释放。血小板中含量最多的激动毒素是CXCL4，CXCL4是一种具有典型激动毒素模式结构域的肽类，其氨基末端相对松散，带负电荷，含有趋化因子特征性的结构域CXC；羧基末端带正电荷，为α螺旋结构，具有直接杀菌活性；在氨基末端和羧基末端之间有一个反相平行β片层的ɣ核心结构域，使其具有高度可塑性，以应对快速进化变异的微生物的威胁。血小板被凝血酶活化后CXCL4的mRNA和蛋白水平都上调，体外培养实验发现，凝血酶使血小板CXCL4的mRNA水平增加32～128倍，上清中的CXCL4蛋白浓度增加6倍。

1.2.2 PMPs和激动毒素与经典抗菌肽的区别 PMPs和激动毒素具有典型的抗菌肽特征，但其结构和作用方式与经典的抗菌肽有区别。其一，血小板激动毒素直接释放到血液里，而经典的抗菌肽在巨噬细胞内或者分泌到粘膜表面，如果直接进入血流会产生系统毒性或被灭活。其二，激动毒素具有免疫调节功能，能趋化和活化其他免疫细胞，而经典的抗菌肽趋化和活化其他细胞的功能不全。其三，PMPs和激动毒素能进一步水解，水解产物仍具有强抗菌活性，如激动毒素水解后释放的C末端螺旋仍具有杀菌功能，CXCL7的N末端水解后产生结缔组织活化肽Ⅲ、β血栓球蛋白和中性粒细胞活化肽Ⅱ，这些蛋白水解产物都有强抗菌能力[9]。许多全蛋白激动毒素的化学本质是趋化因子和蛋白酶，有的由炎症部位吞噬细胞募集，有的是炎症介质，还有的直接由病原菌分泌，这些分子能水解血小板来源的PMPs或激动毒素，衍生出更多的抗菌物。当然，微生物也能通过水解激动毒素从而逃避宿主免疫。

1.2.3 PMPs和激动毒素抗感染的结构基础 激动毒素杀菌活性螺旋结构的解析，加深了人们对其抗感染机制的认识，包括辨别宿主和病原体细胞膜的功能、对不同的致病菌产生不同的抗菌谱的功能，以及对同一致病菌在不同pH值时产生不同抗菌谱的功能。例如，RP-1是CXCL家族α螺旋类似结构肽，能够高亲合力结合细菌表面并穿透双层脂质膜，但不能结合人细胞膜，其选择性结合的物理化学基础包括螺旋结构的空间占位、疏水性和电荷[10]。微生物感染的解剖位置和生理环境也影响激动毒素的选择性毒性。体内感染金黄色葡萄球菌、沙门氏菌和鼠伤寒时，激动毒素衍生肽在中性pH值下能发挥快速有效的抗菌活性，而在pH5.5时作用不强；相反，RP-1和许多激动毒素螺旋，如CXCL8在体内pH5.5的部位抗假丝酵母菌能力强，而在中性pH值的部位抗假丝酵母菌能力低[11]。

1.3 血小板增强免疫应答 血小板活化后一方面能募集免疫细胞，另一方面能促进免疫细胞的应答。

1.3.1 血小板影响抗原提呈 网状内皮系统直接清除循环中的病原微生物时，DC加工抗原，将抗原提呈给指定的、优化编辑的T细胞或B细胞，启动适应性免疫应答，DC的抗原加工和提呈能精细调控固有免疫和适应性免疫细胞，达到最强的抗微生物效果。血小板能影响DC的行为，有效诱导免疫应答向清除病原菌偏转。血小板能激活树突状细胞（DC），促进其成熟并向T细胞、B细胞提呈抗原，如血小板GPⅠb与李斯特菌上的C3结合，能增强李斯特菌在脾脏DC的聚集[12]，促进李斯特菌抗原的加工和提呈，从而加强相应T细胞对李斯特菌抗原的应答，该效应也可见于金葡菌、粪肠球菌、枯草杆菌；血小板介导的李斯特菌抗原的提呈促进细胞毒性CD8+T细胞的扩增；血小板还能促进DC分泌细胞因子，如IFNɣ、IL-12、IL-4和共刺激分子CD80-CD86等[13]。

1.3.2 血小板与T细胞协同效应 血小板能通过多种方式影响T细胞的功能。其一，血小板自身能影响T细胞的功能。血小板内吞IgG介导的抗原后表达CD40L和CCL5，从而启动T细胞抗菌免疫；血小板感染病毒后能增强CD8+T细胞的增殖和成熟，有效对抗病毒感染；而且血小板和CD8+T细胞相互作用清除病毒感染细胞，从而使病毒无藏身之所。其二，血小板分泌的细胞因子和激动毒素能影响T细胞的功能。血小板通过产生CD40L和CCL5促使T细胞向TH1和TH17极化，抗体阻断CD40L和CCL5能中和这种效应。反过来，免疫细胞分泌的细胞因子也能影响血小板的活化和功能：如IL-17A能通过ERK2信号通路促进ADP诱导的血小板活化[14]；IL-17A能上调血小板CD62p的表达，从而促进血小板与中性粒细胞的特异性结合（CD62p是血小板–中性粒细胞相互作用的关键配体）。血小板还能影响调节性T细胞（Treg）和非调节性T细胞之间的平衡，如通过CXCL4调节CD4+CD25+ Treg与CD4+CD25-T细胞之间的比率[15]。

1.3.3 血小板与B细胞协同效应 血小板能影响B细胞的病原菌适应性免疫反应。腺病毒感染的CD145缺陷小鼠模型实验显示，单独过继移植野生型CD4+T细胞后不能引起小鼠B细胞生发中心的形成和抗体产生，而野生型CD4+T细胞与正常血小板一起移植后，小鼠持续产生IgG、生发中心明显增加[16]，提示血小板能桥接T、B细胞相互作用，这种作用能使活化B细胞产生关键的抗体同种型（如IgG1），这一过程涉及血小板与B细胞之间的CD40-CD40L相互作用，及其引起的T细胞依赖的抗原特异性B细胞活化以及类别转换。此外，血小板来源的膜囊泡与CD4+T细胞共同协作，能促进B细胞生发中心CD154介导的抗原特异性IgG的产生[17]。

1.3.4 血小板与中性粒细胞的相互作用 血小板与中性粒细胞的相互作用是机体抗细菌感染中的关键因素。血小板及其产物能募集、活化中性粒细胞，发挥固有免疫效应。血小板识别细菌后能增强中性粒细胞对病原体的吞噬和杀伤、促使血小板–中性粒细胞复合物快速形成、促进血小板和中性粒细胞快速激活，从而发挥抗菌功能。血小板TLR识别病原菌配体后，上调血小板表面的CD62P和GPⅡb-GPⅢa，CD62P是血小板与中性粒细胞、单核细胞结合的关键配体，主要与中性粒细胞和单核细胞的CD162 结合（其他配体包括β2、β3整合素、CD11B-CD18和GPⅡb-GPⅢa）。中性粒细胞和血小板活化后分泌的物质也能相互作用形成新的抗菌物质，如中性粒细胞产生的NET（一种阴离子DNA复合物）与血小板产生的阳离子宿主防御肽（如PMPs、激动毒素、防御素）结合，从而诱捕病原微生物[18，19]。血小板还能增强中性粒细胞对细菌的氧化爆发反应。血小板产生的PMPs和激动毒素的某些特殊功能域也能促进中性粒细胞的抗菌作用，如CXCL4与其模拟肽RP-1能显著增强中性粒细胞吞噬和杀伤金葡菌。

1.4 血小板的其他抗微生物机制 除产生宿主防御肽外，血小板也能产生其他抗微生物物质，如血小板活化后产生过氧化氢和活性氧，其中氧自由基对于血小板的抗蠕虫活性不可或缺。血小板的吞噬功能也初步被揭示，但也有学者认为血小板是一种“包裹细胞”，只是包裹病原体而不是吞噬，血小板通过开放的微管系统内化细菌。血小板还是抗菌复合物形成的基础，如凝血酶能在活化血小板周围激活大于100 kD的血浆蛋白，形成抗菌复合物[20]。血小板的抗微生物机制为未来血小板研究提供了广阔的空间。

2 血小板的抗微生物免疫研究 血小板及其杀菌蛋白和激动毒素能快速、直接、有效的对抗病毒、细菌、真菌和原虫感染。

2.1 HIV-1 血小板及血小板产生的CXCL4是机体抗HIV-1感染的关键因素。CXCL4是HIV-1的广谱抑制剂。Tsegaye等通过体外实验证实血小板活化释放的CXCL4能抑制HIV-1感染T细胞[21]。Cocchi等发现血小板激动毒素CCL5也是HIV的主要抑制因子[22]，随后发现HIV-1包膜糖蛋白gp120 V3结构域和CCL5粘多糖结合结构域也能抑制HIV的感染，效果与CCL5类似。可见，血小板释放的激动毒素能直接或间接参与抗HIV-1感染，但激动毒素是通过直接干扰病毒包膜还是竞争性抑制结合受体还需进一步研究。

2.2 细菌 血小板、PMPs和激动毒素在体内实验、体外实验、离体组织实验中均显示了直接抗菌作用。血小板激动毒素在体外实验中能直接抗金葡菌、链球菌等细菌。金葡菌感染引起的心内膜炎离体活组织实验证实，血小板及其杀菌肽具有抗心内膜炎作用。兔子的心内膜炎模型表明，血小板在链球菌心内膜炎形成早期能发挥抑制作用。体外实验中同样发现，血小板能与引起心内膜炎菌株结合，活化后快速将其杀死。Wong 等[23]研究发现血小板识别并结合感染的巨噬细胞是早期抗感染的重要步骤。他发现血小板能检测巨噬细胞表面的变化，在免疫监视中发挥关键作用：静息态时，肝脏枯否氏细胞表面的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）低，血小板只能通过血小板受体糖蛋白GPⅠb（CD42c）与枯否氏细胞形成短暂结合，监视肝脏枯否氏细胞；金葡菌或芽孢杆菌感染后，枯否氏细胞吞噬细菌引起vWF表达上调，使血小板GPⅡb（CD41）有机会与其结合，枯否细胞与血小板形成持续结合，从而活化血小板产生抗菌应答；而GPⅠb缺陷小鼠（CD42-/-）感染金葡菌或芽孢杆菌后，枯否氏细胞的损伤和死亡明显增加[24]。

2.3 疟原虫 血小板杀微生物蛋白和激动毒素对疟原虫也有较强的拮抗作用。CXCL4在宿主抗疟原虫中发挥重要作用。Duffy抗原受体（DRAC）是CXCL4进入红细胞的唯一通道，CXCL4各结构域协同发挥抗原虫作用，包括氨基端CXC结构域（受体识别作用）、ɣ核心结构域（受体和膜转运作用）、羧基端杀菌螺旋结构（杀原虫活性）[24]。CXCL4积聚于感染的红细胞后，通过溶解疟原虫的消化液泡的方式快速杀灭原虫。也有相反的研究结果，如CXCL4水平上升与脑型疟感染风险增加相关；血小板计数增加是HIV-1感染后发病率和死亡率增加的危险因素。但目前认为CXCL4水平升高是宿主产生高水平CXCL4拮抗病原体，而不是作为一种微生物感染的生物标志。

2.4 其他病原体 研究表明，血小板及其产物还能抗真菌，如假丝酵母菌、曲霉属真菌；抗其他原虫，如弓形虫，利士曼原虫；抗其他病原体如血吸虫等。

3 微生物对血小板免疫的抵抗 应该引起重视的是，某些病原体能躲过APC的作用形成感染灶，然后巧妙利用血小板的抗感染过程增加自身的感染能力。某些致病菌能利用脱颗粒后的血小板黏附组织，例如金葡菌可通过蛋白A与血小板补体C1q受体（gC1qR）黏附血小板，而gC1qR在活化的血小板表达，静息态血小板不表达[25]，可见病原菌通过活化血小板为其自身的黏附创造了条件。某些细菌可以利用血小板黏附素SspA、SspB绕过血小板与宿主免疫，例如乳酸菌表达的SspA、SspB能诱导血小板聚集和脱颗粒，而乳酸菌在血小板脱颗粒后才与血小板黏附，从而逃避血小板抗菌作用[26]。某些病原菌可通过上调血小板黏附素逃避血小板免疫，从而增加感染能力，如链球菌可能通过上调血凝素蛋白H，促进链球菌与血小板的黏附，引起感染性心内膜炎。

此外，毒力强的病原菌能抵抗血小板的直接抗菌作用，体外实验可观察到金葡菌对个别PMPs产生耐受，尤其是在PMPs浓度明显低于离体血小板或血循环中血小板分泌的浓度时，金葡菌对PMPs的敏感性显著降低[27]。由于血小板发挥免疫功能时多种PMPs、激动毒素和其他抗微生物物质同时释放出来，这些分子之间的相互作用以及细菌对单个抗菌肽的耐受作用需要进一步深入细致的研究。

4 展望 血小板在止血中发挥关键作用，也具有专职免疫细胞的结构和功能特性，因此血小板在凝血与抗感染之间有独特的交叉作用。虽然血小板的这种特殊性没有引起微生物学和免疫学的重视，但血小板的直接抗菌作用、增强固有免疫能力和影响适应性免疫的作用正逐步被揭示。血小板的抗感染免疫有望催生新的抗感染试剂或策略，如模拟血小板激动毒素开发新的抗感染药，针对病原菌抵抗血小板免疫机制开发新的抗感染药物，将血小板作为疫苗或其他免疫修饰治疗的载体等[28]。然而，目前对血小板的抗感染免疫学机制认识有待深入，例如临床实践中血小板数量或功能缺陷能增加感染风险，但其中的免疫学机制还不清楚。血小板在抗感染免疫中的独特作用是一个新兴的充满希望的领域，随着研究的深入，血小板在抗感染免疫中的作用会逐步被揭示。

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R331.1+43

A

1671-2587（2017）05-0417-05

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.05.001

*本课题受“十三五”全军后勤科研重点项目（No.BWS16J006-06）；陕西省自然科学基金（No.2016JQ8033）资助

710032 西安，第四军医大学第一附属医院

易静（1976–），女，湖南汨罗人，主治医师，博士，主要从事细胞治疗及输血与免疫研究，（E-mail）yeluo@fmmu.edu.cn。

尹文（1969–），男，教授，主要从事临床输血研究，（E-mail）yinwen@fmmu.edu.cn。

2017-06-13）

（本文编辑：王虹）