肝癌的多模式治疗

卢杰 任慧青

原发性肝癌是全世界第五大恶性肿瘤，并且发病人数在欧洲，美国、日本逐年上升［1］。它的预后较差，在肿瘤相关死亡率中排名第三。我国肝癌发生的最常见的风险因素是慢性病毒性肝炎，黄曲霉素感染及长期酗酒。不论肝脏疾病的病因，80%～90%的肝癌患者由肝硬化发展而来，我国是乙肝高发地区，乙肝成为肝硬化的高危因素。肝硬化的病人中，每年有3%～5%发展为肝癌［2］。

肝癌巴塞罗那临床分期（Barcelona-Clinic Liver Cancer，BCLC）系统在西方国家被广泛应用于肝硬化导致的肝癌患者的分级，而且被欧洲肝病学会和美国肝病研究学会推荐作为肝癌的治疗指南［3］。BCLC分级系统涵盖了预测数据（肿瘤分期，肝功能，身体状态）和治疗相关数据，这些数据的有效性在不同的临床验证中得到确认。临床实践中，指南仅能作为治疗参考，最终的治疗决策应该根据患者情况采用个体化治疗［4］。

1 外科手术

对于早期肝癌，即BCLC分期0或者A期的患者，R0手术切除是最好的治疗选择。对于非肝硬化的肝癌患者，我们能够切除最多70%～80%的肝脏组织。与此相反，肝功能Child A级的肝硬化患者必须保留至少40%的肝脏体积，所以，预先计算残留肝体积对于术后的发病率和死亡率至关重要。通过CT三维立体重建能有效评估肝脏手术后残余肝脏体积，对手术切除范围选择起到重要作用。随着技术的发展，对于残余肝脏体积不足的患者，门静脉栓塞是目前扩大切除术前重要的治疗方法。

非肝硬化肝癌患者术后5年无瘤生存率约50%，The Union for International Cancer Control（UICC）分级，有无血管侵犯以及肿瘤分级是判断预后的重要因素［5］。肝硬化患者手术后5年生存率大约为45%［6］。非肝硬化肝癌患者在根治性切除术后2年内肿瘤复发的概率大约50%。肝硬化肝癌患者术后5年内肿瘤复发率高达80%［7］。对于复发性肝癌，再次手术可延长生存时间，且预后与初次手术无显著差异，但手术适应症及手术方式选择应根据患者实际情况决定［8］。

同时，随着医疗器械的发展和医疗水平的提高，腹腔镜肝切除、精准肝切除等被广泛应用于临床。越来越多的研究表明，腹腔镜肝切除能有效缩短住院时间，减少并发症发生。

2 肝移植

肝移植既能完全清除肿瘤，同时也能清除肿瘤发生的肝硬化环境。肝移植理论上是治疗肝癌的最有效办法，但有研究表明对于早期肝癌患者（BCLC 0期），与肝切除或射频消融比较，生存期未见明显延长。对于终末期肝癌，肝移植仍是唯一有效方法［9］。世界上第一例肝移植是在1963年。Mazzaferro等提出了第一个肝移植受者选择标准Milan标准，被广泛应用，随着肝移植的开展及医疗水平的进步，其表现出一定的局限性。郑树森院士及其团队结合中国的实际及多年的临床经验，提出了杭州标准，其科学有效性得到了世界的认可［10］。肿瘤大小和肿瘤数量（单发肿瘤＜5 cm或者＜3 cm）用来预测移植后无瘤生存率。淋巴结转移和血管侵犯与高复发率密切相关，肝移植是禁忌症。肝移植后5年生存期率50%～80%［11］。目前由于肝源短缺，活体肝移植是未来发展的趋势。研究表明活体肝移植后5年生存率达80%，与肝移植后生存率具有可比性［12］。

3 射频消融（RA）/经皮无水酒精注射（PEIT）

多年以前，对于早期肝癌不适合手术切除的患者，最早采用的是局部消融治疗。经皮无水酒精注射是最早引入临床实践的方法。在3 cm以内的肿瘤有效率达90%，3～5 cm肿瘤有效率为75%，但是，超过3 cm的肿瘤无水酒精注射后复发概率达43%［13］。目前，射频消融是标准治疗方法，有随机对照试验表明射频消融在抗肿瘤效果上优于经皮无水酒精注射。射频消融作为一线方案治疗肝功能良好的小肝癌的10年长期生存率达到33.9%，且术后并发症少。特别是对于肝脏储备功能良好且凝血酶原活动度＞75%的患者其10年生存率更优［14］。黄等选择了230个肝癌患者，他们都符合米兰标准，适合手术切除或者射频消融。射频消融组5年总体生存率为54.8%，手术切除组为75.7%［15］。研究表明，TACE联合RFA这种序贯治疗模式在治疗中晚期肝癌方面较单一的TACE治疗方式能更好的保护肝脏功能，控制病灶，提高患者的远期生存率［16］。射频消融或者联合肝动脉栓塞化疗可能成为辅助治疗方法，使患者免于肿瘤进展。但当前射频消融要求准确评价病灶边缘，合理选择影像学方法引导穿刺，采用正确的消融方法，术后及时准确评估和必要的重复射频消融［17］。

4 微波消融（MCT）

这一方法通过在肿瘤中心区域置入微波针，通过微波磁场使肿瘤热破坏。Liang等的一个回顾性研究，288个肝癌患者，平均肿瘤大小为3.75±1.58 cm，治疗后5年总体生存率为46.5%［18］。黎升等的对2～4个病灶患者进行研究，结果表明微波组患者的5年生存率为62.0%，手术切除组为41.0%。微波组患者的5年无复发生存率分52.0%，切除组分别为36.0%，与肝切除术比较，微波消融能延长2～4个病灶肝细胞癌患者的生存时间［19］。另外潘景深报道大肝癌16例22个病灶（5.2～10.5 cm，平均6.8 cm），共进行56次MCT，36次PEIT，结果1年生存期为72.7%［20］。因此，对于一般情况差，无法耐受手术，或者肿瘤多发，无法手术患者，微波消融能取到更好的效果。

5 动脉栓塞化疗

肝动脉栓塞化疗是已经获得认可的治疗不能切除的肝癌的介入技术。它能有效延长患者生存期。动脉栓塞化疗的作用是局部化疗联合肿瘤血供阻断。经典的动脉化疗栓塞将碘油作为药物载体联合化疗药物乳剂进行栓塞。但目前化疗药物的选择尚未形成共识。有研究表明TACE术中动脉灌注OXA/5-Fu/THP治疗原发性肝癌，同单纯动脉栓塞相比，前者疗效更好，不良反应少［21］。Bonomo等的研究支持，使用不含化疗药物的球形微粒栓塞效果与经典的动脉化疗栓塞相似［22］。欧美国家常在碘油或微球中单用阿霉素或表阿霉素做化疗栓塞。而在国内，还会应用以奥沙利铂为主的化疗药物。究竟何种方式能取得更好的效果，仍需进一步的研究。

6 系统治疗

C期的肝癌患者，可能显著改善生存期的是口服靶向药物。在西方研究中，索拉非尼能延长安慰剂组的中位生存期7.9个月到实验组的10.7个月（HR=0.69；95%CI：0.55-0.87；P=0.00058）［23］。有一些队列研究表明肝功A级患者与肝功B级患者经索拉非尼治疗的安全性相似，但是肝功B级的患者生存期明显缩短，这可能与肝功能较长相关［24］。GIDEON试验中，肝功A级和肝功B级的患者的安全性进行比较，肝功B级的患者停用索拉非尼概率为38%，而肝功A级为24%。关于肝功B级的肝癌患者接受索拉非尼后生存期与未治疗患者生存期比价的对照研究仍然缺乏，因此，目前还不推荐这些患者服用索拉非尼［25］。

索拉非尼适用于C期肝功能A级的肝癌患者，局部治疗后进展的患者，对于肿瘤负荷较小且有远处转移的患者，可以索拉非尼联合局部治疗。索拉非尼是否适用手术切除后或消融后的辅助治疗仍有待进一步研究。

BCLC分级系统是一个治疗指南，但是因为它的局限性，患者选择治疗方案是应根据个体采用个体化的治疗，而不能简单的基于指南选择。非肝硬化肝癌患者没有远处转移的行手术R0切除是最佳选择。肝硬化肝癌患者BCLC 0期或A期，肝功能A级的患者可以采用手术治疗。肝癌患者符合标准的可以行肝移植。不能手术切除的肝癌患者可选择局部治疗。中期肝癌的姑息性介入治疗，需要较好的肝功能。索拉非尼是晚期肝癌的标准治疗方法。单纯的手术或者化疗已不能满足临床需求，联合治疗已经成为目前的趋势，如何根据患者个体情况选择合适的治疗方案，何种联合治疗方案将使患者受益是今后关注的重点。

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