PET/CT在非小细胞肺癌同步放化疗效果评价的前瞻性研究

韩晓红 张清波 李丹明

18F-Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography（18F-FDG-PET/CT）检查可以观察到肿瘤细胞中异常葡萄糖的浓聚，通过图像的融合同时为医生提供功能和解剖信息，提高非小细胞肺癌诊断的准确性[1]。据报道，PET/CT在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的确诊及TNM分期中起着重要的作用，同时还可以用于治疗效果的评价[2]， 还能较准确评估NSCLC纵隔淋巴结转移[3]， 另外PET/CT还可能检测到隐匿性转移性病灶，及时制订临床放疗方案[4]。同步放化疗是NSCLC患者的标准治疗方式，PET/CT可以对NSCLC进行评估，监测肿瘤组织对敏感化疗药物的疗效以标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）值或肿瘤大小为判断标准[5-6]，但在NSCLC放化疗期间SUVmax的变化与预后，目前尚未见有关报道。我们回顾性分析了49名NSCLC治疗前、治疗中18F-FDG-PET图像的SUVmax的绝对值和百分比以及代谢肿瘤体积（Metabolic tumor volume，MTV）的变化，并探讨其与预后的关系。

方 法

1.临床资料

我院放射治疗科2011年6月至2016年6月收治的49名不愿手术和无法手术的II～III期非小细胞肺癌患者，年龄39～71岁，中位年龄56岁。所有患者均经细胞学或病理学证实，KPS≥70分，根据相关标准，于治疗前和治疗第3～4周行PET/CT检查。根据2010年国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）TNM分期标准进行分期，根据随访结果，患者随机被分为两组（表1）。

2.治疗方案

非鳞癌患者一线治疗方案为培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或者紫杉醇200mg/m2+卡铂AUC6，二线治疗方案为多西他赛75mg/m2。鳞癌一线治疗方案为长春瑞滨25～30mg/m2(1，8)+顺铂75mg/m2或吉西他滨1250mg/m2(1，8)+顺铂75mg/m2或紫杉醇200mg/m2+顺铂75mg/m2，二线治疗方案为多西他赛75mg/m2，而三线方案为白蛋白紫杉醇200mg/m2。

所有患者均采用IMRT技术，大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）包括原发肿瘤和短径＞1.0cm的淋巴结，临床靶区（clinical target volume，CTV）为亚临床病灶区域，腺癌GTV外放8mm，鳞癌GTV外放6mm；计划靶区（planning target volume，PTV）参考呼吸动度CTV外放6～8mm，不进行淋巴引流区勾画。根据适形度、靶区剂量、剂量体积直方图（DVH）评估和优化治疗计划。剂量要求：95%PTV处方剂量60～64Gy，2Gy/次，5次/周，30～32次完成，全肺V20≤30%，V5≤60%，脊髓最大剂量≤45Gy，心脏平均剂量≤30Gy，肺平均剂量≤15Gy[7]。

3.显像方法及条件

显像仪器为Siemens Biograp h 16 HR PET/CT扫描仪，18F-FDG由美国GE公司生产的回旋加速器PETtrace及化学合成模块自动合成，放化纯度＞95%。嘱患者空腹6h以上，空腹血糖≤7.0mmo1/L，按3.70～5.55 MBq/kg经肘静脉注射18F-FDG，于安静状态下暗室内静卧60min后行PET/CT检查，范围自膈顶至髂骨上缘根据患者的身高扫描6～8个床位。CT扫描条件为：管电压120kV，管电流140mAs，层厚5.0mm，层间距5.0mm；随后采用3D采集模式进行PET采集，共扫描6～7个床位，2min/床。采用CT数据进行衰减校正，迭代法重建获得轴位、矢状位、冠状位。

4.图像重建及融合

PET图像重建采用有序子集最大期望值迭代（OS-EM）法，图像衰减校正采用CT扫描数据。采用标准法重建将PET和CT图像进行融合，计算肺原发肿瘤的标准摄取值（standardized uptake value，SUV）需进行校正，代谢反应的评价由至少2名有经验的影像科医师和放射治疗医生共同阅片。SUVmax为感兴趣区（volume of interest，VOI）SUV的最大值，代谢肿瘤体积（Metabolic tumour volume，MTV）是肿瘤组织中较高代谢活性的体积，是集代谢及体积为一体的半定量参数[8]。肿瘤原发病灶和阳性LNs的VOIs在图像上自动勾画，每一个VOIs的SUVmax在工作站中自动显示。肺原发病灶的MTVs采用SUV=2.5的固定边界进行勾画。淋巴结SUVnode为所有多个阳性淋巴结中SUVmax最大的值。

ΔSUVmax的变化率(ΔSUVmax%)=治疗中SUVmax-治疗前SUVmax/治疗前SUVmax×100%。

MTV率=治疗中MTV-治疗前MTV/治疗前MTV×100%[9]。

5.随访复查

治疗结束后1个月，开始进行临床随访复查，此后2年内每隔3～4个月进行随访复查，采用体检、血清肿瘤标记物、胸部CT复查，局部复发根据影像学检查和临床体积来确定，中位随访时间为11.3个月（6.5～17.4个月），疗效判断采用RECIST法，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）和进展（PD）[5]。

6.统计方法

计量资料以 x ± s 表示，计量指标比较采用t检验；两组间计数资料比较采用Wilcoxon秩和检验；不同治疗组之间及采用阈值分组的组间的无进展生存期（progression-free survival，PFS) 和总生存率（overall survival，OS）采用Kaplan-Meier方法，比较采用log-rank检验，对各项参数采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）下面积以确定敏感性和特异性。阈值的预测作用在两个独立的研究人群中分别测定。对于OS采用单因素Cox的回归进行分析，采用SPSS17.0软件统计学检验，双尾P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.随访结果（表2）

CT组25例中5例CR，7例PR，7例SD，6例PD，临床缓解率（CR+PR）为48.0%；对于CCRT组24例中有7例CR，8例PR，4例SD，5例PD，临床缓解率（CR+PR）为62.5%，两组无明显差异（P=0.308）。不论CT组还是CCRT组，治疗中鳞癌原发病灶和阳性淋巴结的SUVmax，MTV均治疗前明显缩小（P＜0.05），腺癌治疗前后均无明显差异（P＞0.05）。

2.两个组PFS和OS

根据相关报道[6]，以ΔSUVmax%降低25%作为阈值将CT组和CCRT组患者分成为两个亚组，来评价疗效、决定治疗方案，随访至诊断明确后18个月，分别比较两个组PFS和OS。结果显示：对于单纯CT组，两个组PFS和OS没有差异， P值分别为0.597和0.602；对于CCRT组，OS和PFS差异有统计学意义，P值分别为0.034和0.047。

表1 49例非小细胞肺癌患者的临床一般情况

表2 两组NSCLC治疗前后原发病灶、阳性淋巴结SUVmax及MTV( x ± s)的比较

表3 非小细胞肺癌患者的OS预后因素的二项Logistic分析结果

3.两组非小细胞肺癌患者的OS和PFS预后因素的二项Logistic分析结果（表3，4）

对于单纯化疗组，1.5年的OS率88.0%，PFS率为76%，单因素Cox的回归进行分析表明：年龄、性别、分期，病理类型，治疗前和中原发病灶及肿大淋巴结的SUV，MTV均与预后无关（P＞0.05）；对于同步放化疗组，1.5年的OS率91.7%，PFS率为79.2%，单因素Cox回归分析表明：除治疗期间的阳性淋巴结SUVmax外（P＜0.05），余临床因素均与预后无关。

表4 非小细胞肺癌患者的PFS预后因素的二项Logistic分析结果

讨 论

PET/CT显像肿瘤早期探测、分期、复发、疗效及预后评价方面具有重要的临床应用价[10-11]。另外，代谢反应的改变一般早于解剖学结构改变之前，因此，FDG-PET对于肿瘤早期疗效的评价是一种较好的检查手段，能够预示非小细胞肺癌的临床预后[12]。

目前PET/CT对非小细胞肺癌治疗效果的评价研究主要集中于化疗，且结果很不一致，而对同步放化疗的研究尚未见报道。目前公认的最大标准摄取值（maximum standard uptake value，SUVmax）≥2.5是PET/CT在肺癌的诊断中应用最广泛的半定量指标。Macdonald等[13]以SUVmax≥2.5作为标准，得出孤立型肺结节中恶性肿瘤的敏感性、特异性及准确性分别为58%、89%、74%。印妮等[6]以SUVmax变化率25%为标准来评价47例Ⅳ期NSCLS的化疗疗效，PET/CT显像灵敏度为91.7%，阳性预测值为93.2%。以SUVmax变化率评价疗效后，部分研究对象改变治疗方案。作者认为PET/CT显像的SUVmax变化率可以用来评价肺癌疗效并判断预后。MTV变化对于预后检测的阈值目前在NSCLS尚未见报道，仅在胃癌的研究中，以MTV减少率49.4%为评价化疗有效的阈值，其预测病理学反应灵敏度为90.0%（18/20），特异性为90.5%（19/21），准确性90.2%（37/41）[14]。

本研究观测并对比了非小细胞肺癌单纯化疗和同步放化疗时SUVmax和MTV的变化，结果发现：对于NSCLS患者，不同治疗导致的SUVmax的变化对预后的提示作用是不同的。对于单纯化疗患者，治疗期间在PET/CT图像上SUVmax的改变与预后无明显相关性，而对于同步放化疗的患者，治疗期间在PET/CT图像上SUVmax较治疗前下降超过25%者，其PFS率和OS率明显降低，预后明显改善。因此，过去完全根据CT上肿瘤体积的绝对值变化来判断治疗反应RECIST法似乎应将治疗中肿瘤的代谢反应，即完全代谢缓解（complete metabolic response，CMR）、部分代谢缓解（partial metabolic response，PMR）、代谢无变化（stable metabolic disease，SMD）、代谢恶化（progressive metabolic disease，PMD）作为临床治疗的评价指标。且FDG-PET可对与原发肿瘤负荷相关的FDG代谢进行定量的评价[15]。

综上所述，对于非小细胞肺癌单纯化疗和同步放化疗疗效评价中，治疗前后SUVmax的减少率可较准确地预测病理学反应，其预测准确性优于SUV及传统临床评价方法RECIST 1.0。但是，由于因PET/CT收费昂贵且未纳入医保，本研究患者例数较少，因此仍需进一步扩大样本进行多中心的前瞻性研究；其次，本研究随访时间过短（最长只有1.5年），也可能影响结果，将来的研究还应对肿瘤病理亚型进行分析。

[1]Jemal A, Center MM, DeSantis C, et al. Global patterns of cancer incidence and mortality rates and trends. Cancer Epidemiol Biomakers Prey, 2010, 19: 1893-1907.

[2]张书新，刘 阳. 氟-18-脱氧葡萄糖联合氟-18-胸腺嘧啶PET/CT在肺癌诊断中的临床应用. 中国医学影像学杂志，2011，19：830-834.

[3]张礼平，邓 波，王如文，等.18FDG PET/CT对非小细胞肺癌淋巴结转移的诊断价值. 局解手术学杂志，2016，25：184-187.

[4]俞岑明，葛 琴，蔡 晶，等. PET-CT在局部晚期非小细胞肺癌调强放疗靶区勾画中的应用及其影响. 临床肿瘤学杂志，2016，25：1032-1035.

[5]臧志娜，关文华，陈殿森，等. 非小细胞肺癌18F-FDG PET/CT最大标准摄取值与临床因素的关系. 河南科技大学学报(医学版)，2016，34：20-24.

[6]印 妮，王振欣，朱彦博，等. 最大标准化摄取值变化率评价非小细胞肺癌化疗疗效的价值分析. 中华医学杂志，2016，96：2786-2790.

[7]李彩红，花道金，陈 方，等. 局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗与序贯放化疗的效果观察. 中国社区医师，2016，32：46-49.

[8]陈 博，张延军，付涧兰. PET/CT显像代谢体积在肿瘤中的应用进展. 中国医师进修杂志，2013，36：70-72.

[9]Oh D, Lee JE, Huh SJ, et al. Prognostic signi fi cance of tumor response as assessed by sequential18F-Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography/computed tomography during concurrent chemoradiation therapy for cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2013, 87:549-554.

[10]Marcus C, Paidally V, Antoniou A, et a1. 18F, FDG PET/CT and lung cancer: value of fourth and subsequent posttherapy follow-up scans for patient management. J Nucl Med, 2015, 56: 204-208.

[11]Calais J, Thureau S, Dubray B, et a1. Areas of high18F-FDG uptake oil preradiotherapy PET/CT identify preferential sites of local relapse after chemoradiotherapy for non-small cell lung cancer. J Nut Med, 2015,56: 196-203.

[12]Aukema TS, Kappers I, Olmos RA, et al. Is18F-FDG PET/CT useful for the early prediction of histopathologic response to neoadjuvant erlotinib in patients with non-small cell lung cancer? J Nucl Med, 2010,51: 1344-1348.

[13]Macdonald K, Searle J, Lyburn I.The role of dual time point FDG PET imaging in the evaluation of solitary pulmonary nodules with an initial standard uptake value less than 2.5. Clin Radiol, 2011, 66: 244-250.

[14]何信佳，王 康，王 静，等. PET/CT代谢体积对进展期肠型胃癌新辅助化疗疗效的价值. 中华核医学与分子影像杂志，2014，34：183-187.

[15]Spaepen K, Stroobants S, Dupont P, et al. [(18)F]FDG PET monitoring of tumour response to chemotherapy: Does [(18)F]FDG uptake correlate with the viable tumour cell fraction? Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003, 30: 682-688.