阿替洛尔的医药中间体对羟基苯乙酰胺的合成与工艺研究

贾长俊(重庆英斯凯化工有限公司，重庆401220)

阿替洛尔的医药中间体对羟基苯乙酰胺的合成与工艺研究

贾长俊(重庆英斯凯化工有限公司，重庆401220)

对羟基苯乙酰胺是阿替洛尔中重要的医药中间体，因此本文就合成对羟基苯乙酰胺的工艺流程展开研究。其合成方法主要分成四个环节，通过对氯苯乙腈合成对氯苯乙酸钠，再经高温取代反应合成对羟基苯乙酸，然后进行酯化反应，形成对羟基苯乙酸甲酯，最终通过酰胺化反应，获得对羟基苯乙酰胺。

阿替洛尔；医药中间体；对羟基苯乙酰胺

阿替洛尔是一种缓解中度或者轻度高血压症状的药品，主要针对老年人的高血压病以及妇女妊娠期出现的高血压症状。阿替洛尔属于光学活性物质，因此在临床应用中具有起效快、副作用小、服用剂量少等优势，而对羟基苯乙酰胺就是阿替洛尔重要的医药中间体。

1 实验内容介绍

在阿替洛尔的合成实验中发现，羟基苯乙酰胺是阿替洛尔中重要的医药中间体。因此人们也开始关注对羟基苯乙酰胺的制备过程。自上世纪八十年代开始，许多专家学者都在对合成对羟基苯乙酰胺的方法进行研究。通过实验最终确定了对羟基苯乙酰胺的合成流程。在这一合成流程中，通过使用对氯苯乙腈合成对氯苯乙酸钠，然后进行亲核代替、酯化反应以及通过浓氨水进行酰胺化等四个环节进行合成。

2 对氯苯乙酸钠制备流程

2.1 实验器材

本环节实验中使用设备包括：回流冷凝器、恒温加热搅拌器、圆底反应瓶、三用紫外分析仪、电子天平、熔点仪、真空干燥箱。

2.2 实验材料

本环节实验中使用试剂包括：无水硫酸钠、饱和氯化钠溶液、对氯苯乙腈、乙醇、TEBA、氢氧化钠溶液。

2.3 合成流程

在圆底反应瓶上安装好回流冷凝器以及氨气吸收器，然后在瓶中放入对氯苯乙腈10g，浓度为17%的80ml氢氧化钠溶液以及TEBA0.3g。之后对器皿进行加热，使其在沸腾状态下保持6个小时。在反应过程中用水吸收氨气，备用。最后收集实验所得产物（1）。将其进行两次清水洗涤，同时将饱和氯化钠溶液用清水洗涤一遍，无水硫酸钠进行干燥处理、过滤，然后将过滤液体进行浓缩，最后在乙醇中进行二次结晶，可以获得对氯苯乙酸钠。

3 对羟基苯乙酸制备流程

3.1 实验器材

本环节实验中使用设备包括：耐压压力釜、真空干燥箱、旋转蒸发器、恒温加热搅拌器、电子天平、熔点仪、三用紫外分析仪、油水浴锅。

3.2 实验材料

本环节实验中使用试剂包括：氯化铜、活性炭、乙酸乙酯、浓盐酸、氢氧化钠、对氯苯乙酸钠。

3.3 合成流程

对之前的产物（1）进行降温，直到60℃之下，然后将全部材料加入5.0MPa的耐压压力釜中，进行油浴加温，使温度保持在210℃到230℃之间，维持8个小时，期间压力保持在2.0MPa。在反应完成之后泄压，再对材料进行降温，达到50℃之下然后过滤，除去其中的氯化钠以及氯化铜。再将材料放进烧杯中，进行冷却，期间需要不断搅拌。同时缓慢加入浓盐酸，使得材料PH值达到3到4，然后材料静置，再进行过滤，收集过滤物待用。将材料用100ml的去离子溶液消除其中的盐，升温到60摄氏度到70摄氏度，加入活性炭5g，对材料进行脱色，然后过滤，再加入晶种。在常温下将获得产物（2）即为对羟基苯乙酸。

4 对羟基苯乙酸甲酯制备流程

4.1 实验器材

本环节实验中使用设备包括：回流冷凝器、恒温加热搅拌器、三口烧瓶、真空干燥箱、电子天平、熔点仪、三用紫外分析仪、旋转蒸发器。

4.2 实验材料

本环节实验中使用试剂包括：对羚基苯乙酸、饱和NaCI溶液、浓硫酸、甲醇、乙酸乙酯、无水硫酸钠。

4.3 合成流程

在三口烧瓶上安装好回流冷凝器以及恒温加热搅拌器，之后在烧瓶中放入对羚基苯乙酸10g，甲醇30ml，浓硫酸0.5ml。进行搅拌回流，保持反应6小时之后停止。然后减压进行蒸馏，将其中多余的甲醇去除，将获得油状物。对其进行洗涤后直到PH数值变化，使用乙酸乙酯进行萃取，在用饱和氯化钠进行洗涤。最后使用无水硫酸钠进行干燥处理。获得产物（3），即是对羟基苯乙酸甲酯。

5 对羟基苯乙酰胺制备流程

5.1 实验器材

本环节实验中使用设备包括：回流冷凝器、恒温加热搅拌器、圆底反应瓶、三用紫外分析仪、电子天平、熔点仪、真空干燥箱。

5.2 实验材料

本环节实验中使用试剂包括：对羚基苯乙酸甲酯、无水硫酸钠、浓氨水、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯

5.3 合成流程

在产物（3）中加入浓氨水25ml，在25℃下分别进行4小时、8小时、12小时、16小时的氨解。然后减压对产物进行蒸馏除去其中多余的NH3。期间对材料进行PH测试，当PH值依次达到8、10、12、14时取消抽氨。用100ml的乙酸乙酯对材料进行萃取，再经过饱和氯化钠溶液两次洗涤。最后用无水硫酸钠进行干燥处理，获得产物即为对羟基苯乙酰胺。

6 结语

总而言之，对羟基苯乙酰胺作为阿替洛尔的重要医药中间体，已经在医学领域中被广泛的进行研究。在本文的实验中，期间形成的对氯苯乙酸等产物也属于医学中常见的医药中间体，因此可以直接应用于药物制造、农药制造、染料工艺等。在本文实验中，对羟基苯乙酰胺合成工艺具有流程简单、原材料价格低等优点，因此适用于药品的大规模生产。

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