门诊行生酮饮食疗法治疗儿童难治性癫痫的病例研究

陈文杰，路 晴

(大连医科大学附属第二医院 辽宁省癫痫疾病诊疗中心，辽宁 大连 116027)

论 著

门诊行生酮饮食疗法治疗儿童难治性癫痫的病例研究

陈文杰，路 晴

(大连医科大学附属第二医院 辽宁省癫痫疾病诊疗中心，辽宁 大连 116027)

目的 探讨生酮饮食(ketogenic diet, KD)疗法在门诊实施的安全性和有效性，同时分析影响KD治疗12个月疗效的因素。方法 对2013年6月至2014年12月于大连医科大学附属第二医院辽宁省癫痫疾病诊疗中心门诊采用KD疗法的10例难治性癫痫患儿进行为期至少1年的观察随访。记录患儿行KD疗法前后的发作频率、不良反应、身高及体重；评估性别、起病年龄、开展KD时年龄、开展KD前病程、癫痫诊断类型、KD开始时用抗癫痫药种类、癫痫相关家族史等对KD 12个月疗效的影响；分析KD 3个月疗效与12个月疗效间的关系。观察KD治疗3个月及12个月前后身高、体重的变化。结果 KD启动后1、3、6、12个月分别有100%、100%、80%、70%患儿继续坚持治疗，其中有50%、60%、60%、50%患儿发作减少50%以上，2例患儿分别在2个月、3个月时达到完全缓解。KD治疗3个月的有效率与12个月的有效率呈高度正相关(r=0.816,P=0.048)。此外，本研究未发现与KD治疗12个月疗效有关的影响因素。KD不良反应主要为轻微的胃肠道不适，对症处理可缓解；KD治疗3个月及12个月身高z分数(Height z-score，HAz)均较治疗前减小(P<0.05)，体重z分数(Weight z-score，WAz)无变化。结论 在门诊行KD疗法治疗儿童难治性癫痫具有一定的疗效，且较为安全。KD治疗3个月时有效的患儿可能大部分在12个月时仍有效。

门诊；生酮饮食；难治性癫痫；儿童

作为难治性癫痫的治疗方法之一，虽然生酮饮食(ketogenic diet，KD)疗法的作用机制还不是很明确，但经过近一个世纪的发展和考验，其有效性不断得到验证，并且日益为人们所接受和推广。由于正常儿童饮食中脂肪比重仅占30%左右，而在KD中脂肪作为主要的供能物质，约占总摄入量的80%[1]，饮食结构发生了巨大的转变，容易带来低血糖、酮症酸中毒等相应的副作用及安全问题，因而目前大多数医疗机构在生酮治疗启动阶段仍采用住院的方式。而我们在实际工作中发现难治性癫痫患儿多数来源于偏远地区，经济条件及交通等问题往往延误了其有效医治，因此对于这种慢性病的长期治疗能否在门诊进行日渐成为一些临床医生所关心的问题。本研究通过对2013年6月至2014年12月于大连医科大学附属第二医院辽宁省癫痫疾病诊疗中心门诊采用KD疗法的难治性癫痫的10例患儿进行观察研究，探讨KD在门诊实施的安全性和有效性，同时分析可能影响KD长期疗效的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年6月至2014年12月于大连医科大学附属第二医院辽宁省癫痫疾病诊疗中心门诊进行KD疗法的患儿10例，随访截止于2015年12月31日。开展KD前分别记录患儿的一般资料：性别、起病年龄、开展KD时年龄、开展KD前病程、癫痫诊断类型、KD开始前使用抗癫痫药数量、癫痫相关家族史。入组标准[1]：(1)所有患儿均符合难治性癫痫的诊断标准；(2)开始KD前均行遗传代谢病筛查，排除脂肪、酮体代谢障碍性疾病或其他遗传代谢性疾病及免疫缺陷病，无严重心血管、呼吸、消化、泌尿及血液系统等疾病，排除泌尿系结石、肝功能损害、高脂血症等情况；(3)患儿家长要求或同意生酮饮食治疗并签署知情同意书，看护人具备一定的学习能力。所有患儿均配合治疗及观察随诊，且治疗至少3个月以上。

1.2 研究方法

1.2.1 KD的实施方法：(1)KD启动前向看护人讲解KD疗法的具体操作流程(KD不同阶段的饮食配置、家庭护理及随访要求)并进行KD相关知识的培训，包括临床生化指标监测设备(电子秤、尿酮试纸、血酮仪及其试纸、血糖仪及其试纸、尿隐血试纸)的使用方法及意义。(2)设计饮食方案：KD启动后营养师根据患儿的性别、年龄、身高、体重及日活动量计算每日所需热量，结合患儿的饮食习惯，设计出KD饮食方案，然后通过电话及邮件对看护人进行餐配指导；患儿开始第一餐KD前12 h及以后停止其他日常饮食的摄入，并限制液体量≤120 mL/(kg·d)；原有抗癫痫药物继续服用。

KD的配置原则：(1)根据患儿的个体情况每日总热量设定为推荐量的70%～80%，每日热量按3～5餐均分；(2)KD比例[2][脂肪:(蛋白质+碳水化合物)的质量比]为4∶1，根据个体情况按1.5∶1～4∶1酌情调整；(3)蛋白质按1～2 g/kg计算，同时补充多种维生素、矿物质及膳食纤维等；(4)停用KD治疗时使用改良的阿特金斯饮食(MAD)[3]逐步过渡到正常饮食。

1.2.2 随访计划：医务人员分别于第1、3、6、12个月对患儿进行门诊随访，记录患儿每月发作的情况及身高、体重、不良反应并复查血常规、肝生化、肾功、电解质、血脂、尿常规、泌尿系统彩超、骨密度，必要时行脑电图检查；营养师根据患儿生化指标及发作控制的情况定期进行回访，并记录电子回访日志；看护人每日记录生酮饮食家庭管理日志。

1.3 疗效评定

以患儿开展KD前一个月的发作次数为基线标准，分别记录KD后1、3、6、12个月时的发作次数，发作次数减少≥50%视为有效。参照Engel分级标准[4]计算出有效率。保留率的计算规定为：(继续接受KD治疗的人数/启动KD时的总人数)×100%。

1.4 观察指标

观察影响KD 12个月疗效的因素，分析KD治疗3个月和12个月疗效的关系。观察KD的不良反应发生情况及治疗3个月、12个月前后身高、体重的变化。

1.5 统计学方法

应用SPSS 17.0软件。统计描述包括频数、均数±标准差、百分比；KD治疗12个月疗效的影响因素分析选用Fisher的精确检验，KD治疗3个月疗效与12个月疗效的关系分析选用Fisher的精确检验及Spearman秩相关分析；患儿KD 3个月、12个月前后身高、体重变化值使用配对样本的t-检验，参照九市儿童身高、体重标准[5]计算患儿的身高z分数(Height z-score，HAz)、体重z分数(Weight z-score，WAz)：(样本值-总体均数/总体标准差)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

共纳入10例患儿，男7例，女3例。发病年龄0～19个月，平均(7.42±6.16)个月；开展KD时14～48个月，平均(31.90±11.13)；开展KD前病程为7～36个月，平均(23.60±9.55)；10例患儿中6例为West综合征，4例其他类型癫痫性脑病；患儿使用抗癫痫药物2～6种，平均(3.3±1.5)种；4例患儿有三代内直系亲属癫痫相关家族史。

2.2 KD治疗的有效率和保留率

KD治疗3、6、12个月始终有效的患儿5例。3例为West综合征，其中有2例分别在2个月、3个月时达到完全缓解，且在之后的治疗期间保持稳定无发作。KD治疗1、3、6、12个月时的有效率及保留率见表1。

表1 KD治疗1、3、6、12个月时的有效率及保留率

Ⅰ级：发作减少100%，Ⅱ级：发作减少90%～99%，Ⅲ级：发作减少50%～<90%，有效：发作减少≥50%

2.3 影响KD12个月疗效的因素

患儿性别、起病年龄、开展KD时年龄、开展KD前病程、癫痫诊断类型、KD开始时用抗癫痫药种类及癫痫相关家族史与KD治疗12个月的疗效均无明显关系(P>0.05)。见表2。

表2 患儿相关临床特点对KD治疗12个月疗效的影响

2.4 KD治疗3个月与12个月疗效的关系

KD治疗3个月及12个月的有效率呈高度正相关(r=0.816,P=0.048)。KD治疗3个月时有效的6例患儿中5例(83%)患儿在KD治疗12个月时依然保持有效。

2.5 不良反应

KD的不良反应多为胃肠道不适，均较轻微，不影响KD的正常进行。所有患儿均未见低蛋白血症、低血糖、电解质紊乱、酸中毒等危及生命的不良反应。KD 3个月后不良反应发生的例数及处理措施见表3。

表3 KD 3个月后不良反应发生的例数及处理措施

2.6 KD治疗3个月及12个月前后身高、体重的变化

患儿3个月时HAz较治疗前减小(差值为-0.32，P<0.05)，WAz无变化(P>0.05)；坚持治疗到12个月的7例患儿HAz仍然减小(差值为-0.61，P<0.05)，WAz无变化(P>0.05)。见表4。

表4 KD治疗3个月及12个月前后平均身高、体重的变化

1)KD治疗前后的变化，P<0.05；2)KD治疗前后的变化，P<0.01

3 讨 论

生酮饮食(ketogenic diet,KD)治疗难治性癫痫的相关报道，国内研究显示3个月、12个月的保留率为62.8%、24.3%，有效率为35.0%、18.6%[6]；国外研究发现3个月和12个月有效率分别是27%～62%[7]和 9%～83%[8]，本研究中KD开展3个月、12个月的保留率为100%、70%，有效率为60%、50%，与国内外资料比较本研究疗效相对较好。KD治疗12个月完全无发作的比率，国内研究结果为11%[1]、10.7%[6]；国外报道10%[9]、3.3%[10]，本次研究高达20%。分析本研究保留率和有效率高的原因：一是开展KD时患儿平均年龄偏小(31.90个月)，其中5例有效的患儿3例为West综合征，2例完全无发作。有最新研究发现相对于年长儿，2岁以下的患儿其KD治疗的效果更佳，并且KD对该年龄组的West综合征患儿亦更加显效，本研究与该报道基本相符[11]；同时还有前期细致的宣传教育及指导工作，全程电话和E-mail密切回访及管理，建立以家庭为中心的护理环境及三方共同参与的交流群，这些都是提高在门诊开展KD疗法有效率和保留率的重要保证。另一方面本研究例数少产生偏差的可能性也不能除外。

本研究发现KD治疗3个月时有效的患儿大部分(83%)在KD治疗12个月时依然有效。Vehmeijer等[9]认为KD治疗3个月的疗效可作为KD长期疗效的一项预测性的指标。本研究结果亦支持此观点。

本组生酮饮食患儿存在轻微胃肠功能紊乱及感染症状，对症处理后即刻缓解。本次研究中有3例患儿出现甘油三酯、胆固醇升高，并且在12个月KD治疗期间持续存在。由于KD是以脂肪组成为主，这种高脂的饮食很容易引起人们对这种长期血脂升高所引起心血管不良隐患的担忧，但据近来Kapetanakis等[12]的报道，这种血脂的异常通常发生在KD治疗最初的1年内，在治疗2年之后将逐渐恢复正常，并推测这种可逆性可能与长期KD治疗减少了机体内的氧化应激反应有关。本组所有患儿均未见低蛋白血症、低血糖、电解质紊乱、酸中毒等危及生命的不良反应。分析可能与在门诊采用的生酮饮食方式有关：为了减少不良反应，本研究以1.5∶1的KD比例起始逐渐调整到目标比例，即所谓的慢生酮。这样既提高了患儿的耐受性及保留率，同时也保证了门诊开展KD治疗的安全性和有效性。

本研究显示患儿在开展KD后出现身高生长减慢。相关文献也显示KD可能影响患儿的生长发育，如Groleau等[13]对24例采用KD的患儿(7个月～6岁5个月)进行研究发现其3个月、15个月的身高生长减慢，而体重无变化，这种影响在伴有脑性瘫痪的患儿中尤其明显。有研究者认为蛋白质摄入不足会影响KD患儿身高、体重的增长，由于在KD饮食过程中需要精确计算该饮食各成分的量以产生治疗所依赖的酮症状态，而严格的比例往往会限制蛋白质的量，继而影响患儿身高、体重增长[2]。不过也有研究者认为这种生长发育的减慢可能还与KD相关的神经内分泌轴的改变有关，如Spulber等[14]发现进行KD治疗的患儿，其线性生长与IGF-I水平在治疗后均出现下降，并且IGF-I对身高生长的促进作用较KD治疗前减弱，因而推测该现象有可能继发于KD治疗过程中IGF-I的生物利用度降低。综合以上研究KD患儿生长发育受限可能是由多种因素共同作用的结果。

由于本研究纳入的病例数较少，得出的结论具有一定的局限性。今后将针对相关问题作进一步的研究。

[1] 林素芳，秦炯，周水珍，等.长期生酮饮食治疗儿童难治性癫痫的前瞻性多中心研究[J].中华儿科杂志，2013，51(4)：276-283.

[2] Freeman J，Veggiotti P，Lanzi G，et al.The ketogenic diet：From molecular mechanisms to clinical effects[J].Epilepsy Res，2006，68(2)：145-180.

[3] Kossoff EH，Cervenka MC，Henry BJ，et al.A decade of the modifiedAtkins diet (2003-2013)：results,insights,andfuturedirections[J].Epilepsy Behav，2013，29(3)：437-442.

[4] Engel J.Surgery for seizures[J].N Engl J Med，1996，334(10)：647-652.

[5] 九市儿童体格发育调查协作组，首都儿科研究所.2005年中国九市七岁以下儿童体格发育调查[J].中华儿科杂志，2007，8(45)：609-614.

[6] Suo C，Liao J，Lu X，et al. Efficacy and safety of the ketogenic diet in Chinese children[J]. Seizure，2013，22(3)：174-178.

[7] Neal EG，Cross JH. Efficacy of dietary treatments for epilepsy[J].J Hum Nutr Diet，2010，23(2)：113-119.

[8] Levy RG，Cooper PN，Giri P，et al.Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，3(3):CD001903.

[9] Vehmeijer FO，van der Louw EJ，Arts WF，et al. Can we predict efficacy of the ketogenic diet in children with refractory epilepsy?[J].Eur J Paediatr Neurol，2015，19(6)：701-705.

[10] Thammongkol S，Vears DF，Bicknell-Royle J，et al. Efficacy of the ketogenic diet: which epilepsies respond? [J]. Epilepsia，2012，53(3)：e56-e59.

[11] Kim JA，Yoon JR，Lee EJ，et al. Efficacy of the classic ketogenic and the modified Atkins diets in refractory childhood epilepsy[J]. Epilepsia，2016，57(1)：51-58.

[12] Kapetanakis M, Liuba P, Odermarsky M, et al. Effects of ketogenic diet on vascularfunction[J].Eur J Paediatr Neurol，2014，18(4)：489-494.

[13] Groleau V，Schall JI，Stalings VA，et al.Long-term impact of the ketogenic diet on Growth and resting energy expenditure in children with intractable epilepsy[J].Dev Med Child Neurol，2014，56(9)：898-904.

[14] Spulber G，Spulber S，Hagenäs L，et al.Growth dependence on insulin-like growth factor-1during the ketogenic diet[J].Epilepsia，2009，50(2)：297-303.

Clinic management of the ketogenic diet on children with intractable epilepsy

CHEN Wenjie，LU Qing

(EpilepsyCenterofLiaoningProvince,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，Dalian116027，China)

Objective To evaluate the safety and efficacy of ketogenic diet (KD)in the treatment of children with intractable epilepsy in outpatient clinic and to determine which factors are more likely related to the efficacy at 12month.Methods This was a prospective study of intractable epilepsy children with the KD in the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University from June 2013 to December 2014. A total of 10 patients were enrolled and followed up for at least a year.Outcome was measured by seizure frequencies before and after the diet,adverse effects, heightand weight. Variables(gender，age at epilepsy onset，age at diet initiation，time elapsed between epilepsy onset and diet initiation starting age，seizure type，number of anti-epileptic drugs taken prior to KD and family history) and success of the KD at 3 month follow-up were evaluated in their relation to a successful treatment at 12 month after diet initiation. Results There were 100%，100%，80%，70% patients remained on the diet respectively，and 50%，60%，60%，50% had a ≥50% reduction in their seizure frequency at 1，3，6 and 12 months after initiation, including two patients became seizure free after initiation. No significant relationships between variables and efficacy at 12 month were revealed. We found that success of the KD at three month was related to a successful outcome at 12 month after diet initiation (r=0.816，P=0.048).Most complications were mild and reversible after conservative treatment，and gastro-intestinal disturbances were the main adverse reactions. HAz declined while WAz was unchanged. Conclusion The Clinic management of KD is probably a safe and effective therapy on children with intractable epilepsy.Children with a successful response at 3 month are more likely to achieve success at 12 month of KD treatment.

clinic management；ketogenic diet；intractable epilepsy；children

辽宁省自然科学基金项目(201102047)

陈文杰(1988-)，女，硕士研究生。E-mail：534643279@qq.com

路 晴，教授。E-mail：lu_qing136@sina.com

10.11724/jdmu.2017.01.09

R742.1

A

1671-7295(2017)01-0041-05

陈文杰，路晴.门诊行生酮饮食疗法治疗儿童难治性癫痫的病例研究[J].大连医科大学学报，2017,39(1)：41-45.

2016-05-11；

2016-11-14)