手性化学中的手性合成手性拆分手性识别研究的新进展*

张来新，朱海云

(宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡 721013)

手性化学中的手性合成手性拆分手性识别研究的新进展*

张来新，朱海云

(宝鸡文理学院化学化工学院，陕西宝鸡 721013)

简要介绍了手性化学的产生发展及应用。详细介绍了：①手性识别手性拆分及应用；②手性固定相法及逆相法在手性分离中的应用新进展；③手性合成手性拆分及其应用。并对手性化学的发展进行了展望。

手性合成，手性拆分，手性识别，应用

手性化学是研究手性物质的合成、结构、识别、拆分、理化性质及应用的一门新兴热门边缘学科，它既涉及医药科学、农药科学、香料科学、环境科学、催化科学、生命科学、材料科学等应用性强的领域，也与生命起源、生物科学、生物化学、生物物理、仿生学、食品科学、立体化学等领域的基础研究息息相关，故一直是物理、化学、生命、材料等多学科领域研究的热点。尤其是在医药领域，有半数以上的药物是手性分子。据有关机构调查，目前世界上正在开发的1200种药物中，有816种属于手性药物，其中612 种以单一对眏体开发，204种以消旋体开发，非手性的仅有384种。而手性分子的一对对映异构体往往一个有疗效，而另一个可能会有严重的毒副作用。但它们又象人们的左右手一样，非常相似，极难区别。因此，美国FDA1992年已发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋类新药生产者均需提供报告，说明该药物中所含一对对眏体各自的药理作用、毒性和临床疗效。欧共体国家以及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。故此也说明了手性合成、手性识别、手性拆分的重要性。如在20世纪60年代手性药物未被认识之前，欧洲一些医生曾给孕妇服用没有经过拆分的消旋体药物“反应停”作为镇痛或止咳剂，很多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形孩儿，有的胎儿无胳膊，或手长在肩膀上，模样非常恐怖。仅仅4年时间，世界范围内就诞生了1.2万多名“海豹婴”。这就是被称为“反应停”的药物服用后产生的悲剧。后来研究发现反应停的R型对眏体有镇痛止咳作用，而S型对眏体对胚胎则有很强的制畸作用。消炎药青霉素消旋体中也是一个有药理活性，一个没有药理活性。故2001年诺贝尔化学奖授予了从事对映异构体选择性合成和分离工作的美国学者Knowles、Sharp-less以及日本学者Noyori，其彰显了手性化学研究的必要性和重要性。

1 手性识别手性拆分及其应用

1.1 用螺旋体系研究从分子手性识别到超分子手性的规律

螺旋结构是生命体系的中心结构基元[1]，是生命科学及生物化学研究的基础。以螺旋体系为突破点，吉林大学的董泽元等人探索了从分子手性识别到螺旋手性的变化规律，实现了螺旋手性的动态调控，构建了螺旋分子信息储存与转换的人造模型体系。他们以螺旋结构为骨架，实现了共价手性诱导螺旋手性的新发现；利用动态共价化学，构建了超分子手性放大的螺旋体系；通过设计新型螺旋聚合物，构建了DNA杂化体系的人造模型，首次利用STM技术观察单双螺旋互变现象，并获得分辨率为4.2A°的可见的迄今为止最小的螺旋骨架[2]。该研究将在生命科学、生物化学、仿生学、医学及立体化学的研究中得到应用。

1.2 手性响应性高分子生物材料与界面——从识别到功能

生命体是一个典型的多层次手性体系。作为生命体的基本构成单元，天然生物分子通常都是手性分子，并表现出高度的手性识别和选择性[3]。这些手性分子通过化学键或氢键及疏水相互作用等组装形成具有特殊立体构象和功能的生物大分子，这些生物大分子进一步装配形成细胞器、细胞，乃至组织和器官等更高级的生命体存在形式[4]。为此，武汉理工大学的孙涛垒等人研究发现，材料的手性性质强烈影响细胞及生物大分子(如蛋白质、DNA等)在材料表面上的行为，他们的实验及理论研究表明，立体选择性的氢键及疏水作用在潜在起着关键性作用。此外，他们还发现，氢键是多种生命过程的基础，在智能高分子的构象及功能形成中也起着关键的作用。在此研究基础的启发下，他们发展了基于协同氢键作用的识别-介导-功能的模块化智能高分子材料设计思想，实现了生物分子识别诱导的高分子材料宏观性质的转变，其中模块化的设计使得人们可以通过改变不同模块的种类和组成，实现不同的功能。在这些研究工作的基础上，他们进一步将手性识别效应和响应性高分子材料研究相结合，实现了分子手性识别性质及相互作用向材料宏观性质的转变。这些性质在蛋白质构象功能调控、智能催化、手性分离等多个领域已取得重要应用[5]。

1.3 甲壳素与纤维素衍生物双选择体手性固定相分离特性及耐受性研究

纤维素衍生物类手性固定相(CSP)具有优异的手性识别能力，目前已被广泛地应用于各种对眏体的拆分。但纤维素衍生物在有机溶剂中易溶解或高度溶胀，故耐受性差，使得其流动相范围受限[6]，而有机溶剂往往能提高分离度[7]。因此，为了制备手性识别能力强，在有机溶剂中具有更好耐用性的手性固定相，武汉工程大学的王晓晨等人以甲壳衍生物与纤维素衍生物为原料，合成了两个双选择体手性固定相CSP4 (ChiDMPC/CMB)和CSP5(ChiDMP/CDMPC)。为了进行比较，用相同的方法，将CMP、CDMP和Chi-DMPC涂覆于氨丙基硅胶上，制备了CSPI-CSP2和CSP3。耐受性测试结果表明，与单选择体手性固定相(CSP-CSP3)相比，CSP4和CSP5表现出较好的手性识别能力和手性拆分能力[8]。该研究将在分析分离科学、材料科学、环境科学、生命科学等的研究中将得到应用。

1.4 惟手性金属中心消旋四面体笼的拆分及应用

自美国化学家J.M.Lehn(莱蒽)1987年首先提出超分子概念以来，采用C2、C3或C4对称性的多齿配体设计合成四面体、八面体或其它几何构型金属笼络合物的研究已成为配位超分子化学研究的热点之一。同时，多面体络合物因其有趣的立体化学特征也引起了人们的广泛关注。由于手性笼存在较大的内部空腔和闭合的手性环境，故可作为潜在的手性微反应器、不对称催化剂和手性分离试剂，其作为对消旋体进行化学拆分，是获取对眏纯化合物的有效途径之一。为此，厦门大学的万仕刚等人认为，对于离子型消旋化合物的拆分，通常要选择与之形成抗衡离子对的离子型手性拆分剂。为此，他们分别采用亮氨醇季铵盐(1)、氯化锌可宁(2)、邻菲罗啉合钌离子(3)以及1，1′-联-2-萘酚(BINOL)(4)对[Fe4L6]4-进行了拆分。即选择了三种手性阳离子1-3作为拆分剂来拆分络阴离子笼络合物[Fe4L6]4-。拆分的圆二色(ECD)光谱检测表明，拆分剂(1)、(2)、(3)在甲醇溶液中对[Fe4L6]4-拆分效果较好，但(4)在甲醇为溶剂时拆分效果差，而在1∶1的甲醇水溶液中拆分效果很好[9]。该研究将在研究反应机理、分析分离科学、环境科学、材料科学、配位化学的研究中得到应用。

2 手性固定相法及逆向法在手性分离中的应用新进展

2.1 蛋白键含量对牛血清蛋白手性柱分离性能的影响及应用

蛋白质是由不同的L-α-氨基酸通过肽键结合形成的复杂聚合物，具有特定的空间结构和手性环境，能够特异性地、且以不同的亲和力结合各类分子，对一些多糖、环糊精、冠醚等手性固定相上无法分离的手性化合物表现出特殊的手性识别能力。目前，牛血清蛋白(BSA)、人血清蛋白(HAS)、α-酸性糖蛋白(AGP)、卵粘蛋白(OVM)、胃蛋白酶和纤维素水解酶等作为手性选择剂被应用于制备新型的手性分离材料。为此，华南师范大学的唐文军等人采用羰基咪唑柱上衍生物法将牛血清蛋白(BSA)固定到氨丙基硅胶表面，通过改变BSA的初始浓度和键合时间得到一系列不同蛋白键含量的手性固定相。然后，在这些手性固定相上对安息香、扁桃酸、色氨酸甲酯盐酸盐、色氨酸、盐酸去氧肾上腺素、加替沙星、甲氨蝶呤、盐酸莫西沙星、亚叶酸钙和4-苯基-1，3-噁唑烷-2-硫酮等化合物进行了HPLC手性分离，并探讨了蛋白键含量对分离性能的影响[10]。该研究将在分析分离科学、医药学、材料科学、生命科学及环境科学中得到应用。

2.2 逆向法测定酮洛芬对眏体在chiralpakAD柱上的吸附等温线研究及应用

模拟移动床(SMB)色谱分离与纯化的操作过程复杂，对其进行设计与优化需要使用数值模拟方法，故准确测定竞争型吸附等温线具有重要意义。为此，温州大学的李会等人采用逆向法确定了25℃下酮洛芬对眏体在直链淀粉手性固定相(chiralpakAD)上的竞争吸附等温线。即先用高效液相色谱测得酮洛芬对眏体在chiralpakAD柱上的过载流出曲线，再通过拟合实验测得的流出曲线来确定吸附等温线模型及其参数，比较了4种不同吸附等温线模型对实验测得的流出曲线的拟合结果，并测量了不同进料浓度和进料量条件下的流出曲线，从而通过与模型预测结果的对照验证了所确定吸附等温线模型及参数[11]。该研究将在生物化学、分析分离科学、生命科学、环境科学等领域得到应用。

3 手性合成手性拆分及其应用

3.1 消旋立方体Fe(Ⅱ)笼络合物的拆分及应用

惟手性金属中心多核络合物和超分子笼络合物的化学拆分向来具有极大的挑战性，迄今为止对四面体笼络合物的化学拆分，仅有Raymond等和厦门大学的陈俊波等人报导了两例。而含有手性金属中心的立方体笼的手性合成以及化学拆分却很少见报道。为此，陈俊波等人参考四面体金属笼络阴离子的拆分方法，通过加入手性络阴离子拆分剂对消旋立方体笼络阳离子[Fe8L610]16+进行了拆分，经过反复实验和探索，他们选择了王恩波等人报道的一对手性络阴离子作为拆分剂，首次实现了对外消旋立方体笼络合物部分拆分。与此同时，在该消旋笼络合物的前驱体合成中，他们还改进了四(4-硝基苯基)卟啉的合成方法[12]。该研究将在分析分离科学、合成化学、催化科学及材料科学的研究中得到应用。

3.2 活化手性噁唑硼烷催化的Hosomi-Sakurai反应合成研究

Hosomi-Sakurai反应是重要的碳碳键形成的有效方法，其加成产物高烯丙基醇或胺是很好的合成中间体，该反应具有反应条件温和、选择性高、官能团兼容性好等优点，所用的烯丙基硅烷具有低毒、稳定性好、温和的反应活性等优点。噁唑硼烷由氨基酸衍生而来，原料价廉易得，其催化的反应具有反应时间短及立体选择性高等特点，故在复杂化合物的合成中应用广泛。为此，新疆大学的张雨薇等人基于噁唑硼烷在不对称催化中的广泛应用及良好的催化效果，经催化剂、添加剂、溶剂、反应温度和反应时间的优化选择，探索出酸活化的手性噁唑硼烷催化醛的Hosomi-Sakurai反应的最佳条件，并对底物的适应性进行了研究，还提出了可能的催化反应机理[13]。该研究将在合成化学、催化科学、材料科学及立体化学的研究中得到应用。

4 结语

手性是自然界的基本属性之一，与生命休戚相关。自然本身已经为可持续发展提供了创造性的途径。随着人们对手性化学研究的不断深入，人类开始从手性化学的研究中不断解开自然的奥秘并将它运用于为人类社会服务的事业中。例如生物催化、手性合成、手性识别、手性拆分、现代有机合成中的原子经济、不对称合成以及绿色化学已成为有力的工具，已被应用于21世纪的热点学科如生命科学、信息科学、材料科学、环境科学、能源科学、纳米科学、大环化学等学科，同时在工业、农业、国防及医药学等领域也彰显出广阔的应用前景。如果把现代有机合成和手性合成、手性识别、手性拆分、绿色化学、原子经济等有机地结合起来，从而可实现现代有机合成化学和可持续发展的共赢，并为造福人类带来新的辉煌。

[1] Li W，Dong Z，Zhu J，et al. Spontaneous formation of organic helical architectures through dynamic covalent chemistry[J]. Chem.Commun.，2014，50(94)：14744-14747.

[2] 董泽元.用螺旋体系研究从分子手性到超分子手性规律[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：22-23.

[3] Qing G，Sun T. Chirality-Driven Wettability Switching and Mass Transfer[J]. Angew. Chem. Int. Ed.，2014，53(4)：930-932.

[4] Qing G，Shan X，Chen W，et al. Solvent-Driven Chiral-Interaction Reversion for Organogel Formation[J]. Angew. Chem. Int. Ed.，2014，53(8)：2124-2129.

[5] 孙涛垒.手性响应高分子生物材料与界面——从识别到功能[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：24-25.

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[8] 王晓晨，徐小琴，陈伟，等.甲壳纤维素衍生物双选择体固定相分离特性及耐受性研究[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：39-40.

[9] 万仕刚，曾丽丽，林丽榕，等.惟手性金属中心消旋四面体笼的拆分和绝对构型[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：50-51.

[10] 唐文军，黄思，范军，等.蛋白键含量对牛血清蛋白手性柱分离性能的影响[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：18-19.

[11] 李会.逆向法测定酮洛芬对眏体在chiralpakAD柱上的吸附等温线[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：67-68.

[12] 陈俊波，赵檑，万仕刚，等.消旋立方体Fe(Ⅱ)笼络合物的拆分初探[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：63-64.

[13] 张雨薇，杨欢欢，黄艳. 活化手性噁唑硼烷催化的Hosomi-Sakurai反应研究[C]∥全国第六届分子手性学术研讨会论文集.武汉：华中科技大学，2014：97-98.

Recent Research Progress on Chiral Synthesis，Separation，and Recognition in Chiral Chemistry

ZHANG Lai-xin，ZHU Hai-yun

(Chemistry & Chemical Engineering Department，Baoji University of Arts and Sciences，Baoji 721013，Shaanxi，China)

This paper introduces the generation，development，and application of chiral chemistry. Emphases are put on from three parts：① chiral recognition，separation，and their applications；② recent applications of chiral stationary phase and reverse phase methods to chiral separation；③ chiral synthesis，separation，and their applications. Future developments of chiral chemistry are prospected in the end.

chiral synthesis，chiral separation，chiral recognition，application

陕西省重点实验室科研计划项目(2010JS067)；陕西省教育厅自然科学基金资助课题(04JK147)；宝鸡文理学院自然科学基金资助课题(zk12014)

O 16.51