磁共振脂肪定量技术在骨质疏松症中的应用

李轶雯（综述） 袁慧书（审校）

磁共振脂肪定量技术在骨质疏松症中的应用

李轶雯（综述） 袁慧书（审校）

骨质疏松；磁共振成像；磁共振波谱学；骨髓；脂肪组织；综述

骨质疏松是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病[1]。骨强度由骨量与骨质量两方面组成。骨量能够反映50%～70%的骨强度水平，通常由双能X线骨密度仪（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）测量骨密度（bone mineral density，BMD）来表示。骨质量包含骨骼结构、骨代谢转换、骨矿化及骨微损伤等方面，反映骨骼的生物力学特征。骨量与骨质量是骨强度的2个重要方面，彼此之间无法取代。然而，目前骨质疏松症诊断主要依靠DXA-BMD检查，该项检查单独应用敏感度、准确度欠佳，且无法提供骨质量信息，不能全面评估患者骨骼健康状况。

随着研究的不断深入，人们认识到骨髓脂肪在全身系统性代谢性疾病中起重要作用。骨髓脂肪细胞与成骨细胞源自共同前体——骨髓间充质干细胞[1-2]，正常情况下受骨髓微环境精细调控，两者分化相互平衡。骨质疏松患者骨量减低的同时，伴有骨髓脂肪细胞-成骨细胞的分化失衡[3]，骨髓内脂肪浸润使得骨的生物力学特点发生改变，最终导致骨强度减低。骨髓脂肪含量（bone marrow fat，BMF）从骨质量的角度评价骨强度，是对BMD的有效补充。目前较为成熟的骨髓脂肪定量测量方法为磁共振检查方法，其在骨质疏松的早期诊断、治疗监测、预后评估中具有潜在的应用价值。

1 磁共振脂肪定量技术与骨质疏松传统影像评价技术的对比

使用DXA测量BMD是骨质疏松症的传统影像学评价方法，主要用于评估骨量。DXA方法应用广泛，但其缺点也较为突出。首先，DXA为X线二维投影技术，无法区分皮质骨和松质骨BMD。其次，因患者体位、BMF、骨外软组织遮盖、骨质退变等因素干扰，DXA-BMD测值准确度受到影响[4]。第三，DXA-BMD预测脆性骨折风险敏感度低，且很大程度上依赖于诊断点T值的选择[5]。第四，BMD能反映50%～70%的骨强度水平，却无法评估骨强度的另一重要方面——骨质量。

随后发展的定量CT（quantitative computed tomography，QCT）虽能准确区分皮质骨和松质骨BMD，提高BMD测量的准确度和敏感度，但其辐射剂量较大，不适用于长期监测，且QCT同样不能提供骨质量信息[6]。因此，单独应用BMD难以全面、准确评估骨强度状况。

相比之下，磁共振技术安全无辐射，常规平扫能够协助骨质疏松鉴别诊断，排除某些影像学表现类似的疾病，如恶性肿瘤继发的病理性骨折等。磁共振脂肪定量技术能够精确测量BMF及成分，间接反映骨生物力学各方面的变化，从骨质量的角度评估骨骼健康情况，是BMD检查方法的有力补充，在骨质疏松症长期监测中具有较大的发展空间。磁共振脂肪定量技术为骨质疏松症的影像学评价提供了一条新思路。

2 磁共振脂肪定量技术

2.1 T1加权磁共振成像（T1WI-MRI）技术 在常规T1WI轴位图像基础上，人工绘制感兴趣区（ROI）划分出骨髓所在区域，然后将皮下脂肪组织灰度值设定为骨髓脂肪识别阈值，由公式（1）计算得到ROI内骨髓脂肪容积：

其中，V代表脂肪容积，Ai代表横截面积，t为层厚，h为层间隔，N为总层数[7]。T1WI脂肪定量方法受多种技术因素限制，准确度不佳，实用性较差，目前已较少使用。

2.2 磁共振波谱（MRS）技术 不同物质在MRS谱线上表现为特定频率的谱峰，峰高或峰下面积则代表了该物质的含量（图1）。不同于T1WI脂肪定量技术，MRS技术测得的是ROI内的脂肪信号比，即：

MRS技术通过物质化学结构反映的物理特性，推算出不同物质成分的含量，在临床及科研中常被用作非侵入性脂肪定量的标准对照。然而MRS扫描条件苛刻，校正过程繁琐，技术稳定性差，实际应用受限。

2.3 基于化学位移的水脂分离（Dixon & IDEAL）技术 由于水和脂肪的进动频率不同，通过在特定回波时间采集携带不同相位信息的同相位（in-phase，Sin=Water＋Fat）和反相位（out of phase，Sout=Water－Fat）图像，解析下式得到纯水像与纯脂像信息：

并利用复杂算法对信息进行量化，得到脂肪信号比[8]。

近些年提出的IDEAL（iterative decomposition of waterand fat with echo asymmetry and least-squares）技术，结合了非对称采集技术与迭代最小二乘法的水脂分离算法，对T2*衰减、脂峰漂移及脂肪多谱峰分布等进行全面校正，最大限度地提高了水脂分离及脂肪定量的准确性与稳定性（图2）[9-11]。在肝脂肪定量中，IDEAL技术与组织学活检、MRS方法测量结果一致性较高[12-14]，在BMF的定量研究中也有所应用[15-16]。由于IDEAL技术安全无创，不存在活检损伤所导致的组织成分变化，理论上准确性较活检更高。相比MRS方法，IDEAL技术具有扫描操作便捷、后处理功能强大等优点，在脂肪定量研究方面极具潜力。

图1 女，62岁，骨质疏松症，采用MRS STEAM序列脂肪定量技术。L1～L4椎体DXA-BMD 0.644 g/cm2，T值－3.7。腰椎T1WI矢状位，于L3椎体内进行数据采集（A）；扫描并获得TE=20、30、40、50时L3椎体谱线，使用后处理软件分别拟合水峰及脂峰峰下面积曲线，获得T2校正后的脂肪信号比（B～E）

图2 女，62岁，骨质疏松症。采用IDEAL序列脂肪定量技术。腰椎T1WI矢状位，扫描范围涵盖整个L3椎体，图中定位于L3椎体中间层面（A）；IDEAL序列一次扫描可同时获得水像图、脂像图、脂肪信号比图以及R2*图（B～E）

3 磁共振脂肪定量技术在骨质疏松症中的应用

3.1 骨质疏松症的诊断及骨折风险预测 既往研究报道随年龄增长人体内骨量存在生理性减低，同时伴有BMF升高[17]。目前绝大多数磁共振脂肪定量研究认为，骨质疏松症患者体内BMF与BMD呈负相关[2-3]，应用磁共振脂肪定量技术可以在得到骨质量信息的同时，间接了解BMD状况，协助骨质疏松症的诊断。但该类研究中BMD多由DXA方法测得，而DXA方法又相对粗糙，研究结果可信度低。不过采用MRS技术及更准确的QCT方法，再一次验证了上述观点，认为女性BMF升高与椎体、全髋以及股骨颈多部位松质骨量减低有关，在男性体内则仅与椎体松质骨量减低相关，且相关性较弱，而无论男性还是女性，BMF与任意部位皮质骨量均不相关[18]。也有学者认为BMF与BMD间此消彼长的关系并不确切，综合考量两者比值有助于更好地评估骨强度状态[19]。

磁共振研究显示，在年龄、性别、BMD等因素得到校正后，发生脆性骨折的患者BMF较高[18,20]，其中又与椎体压缩性骨折的关系更为密切[18]。采用MRS技术分析骨质疏松脆性骨折患者骨髓脂肪成分，发现该类患者椎体内饱和脂肪酸升高（+2.9%）、非饱和脂肪酸降低（－1.7%），而骨折与非骨折组间腰椎DXA-BMD并未出现显著差异[20]，由此提出，应用磁共振骨髓脂肪定量技术测量的BMF或许能够独立于BMD，成为预测骨质疏松脆性骨折的风险因素之一。然而目前该结论证据尚显不足，有待大样本队列研究进一步明确。

3.2 抗骨质疏松药物药理学研究及疗效监测 骨质疏松患者体内骨矿质吸收增加，主要由破骨细胞分化活跃、活性增加所致。研究发现，骨髓成骨细胞-脂肪细胞分化失衡也是发生骨质疏松的重要原因[2-3]，这成为目前抗骨质疏松药理研究的新热点。

骨吸收抑制剂双磷酸盐是抗骨质疏松治疗的一线药物，其传统药理机制为抑制破骨细胞活性，促进破骨细胞凋亡，从而提高BMD。应用磁共振脂肪定量技术，发现双磷酸盐不仅可以提高骨量，同时能够降低BMF、改善骨质量。Li等[21]利用MRS技术观测骨质疏松兔模型BMF变化，发现早期接受唑来膦酸（ZOL）治疗可使实验组白兔高BMF状态得到逆转，治疗12周后其BMF远低于对照组白兔（+4.8%比+75.2%）。同样采用磁共振技术，Yang等[22]在骨质疏松患者接受ZOL肌注治疗1年后也观察到BMF显著减低。以上结果难以用双磷酸盐传统药理机制进行解释。将磁共振脂肪定量研究与细胞学研究结果相结合后发现，双磷酸盐具有抑制骨髓脂肪细胞形成，解除其对成骨细胞分化抑制的功能[23]，这是双磷酸盐类药物的又一潜在药理机制。

激素替代治疗（hormone replacement therapy，HRT）是绝经后骨质疏松伴绝经后症状的常用治疗方法。雌激素缺乏将导致BMF每十年升高6%～7%，外源性补充雌激素可直接刺激骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化，增加BMD的同时降低BMF[24]。Limonard等[25]采用Dixon技术观察健康绝经后女性腰椎，发现外源补充雌激素2周可使BMF减低约5.0%。另一项研究应用MRS技术，发现去势大鼠激素补充后第3天胫骨BMF便出现下降，而QCT-BMD直至第8周末仍未出现显著改善[26]。BMD变化是个相对缓慢的过程，利用磁共振脂肪定量技术在药物干预早期即可观察到BMF变化，提示BMF对骨骼健康变化相对敏感，而磁共振脂肪定量技术作为传统X线检查方法的补充，能够在用药早期对药物疗效进行监测。

3.3 骨质疏松相关全身代谢性疾病研究 糖尿病是骨质疏松脆性骨折独立危险因素之一，常伴有骨量减低、脆性骨折风险增加。利用MRS技术观察糖尿病患者腰椎显示，尽管糖尿病患者BMF总量与健康者无异，但其中非饱和脂肪酸比例减低、饱和脂肪酸比例升高，这在伴有脆性骨折史的糖尿病患者中尤为显著[20]，说明BMF在糖尿病与骨质疏松症间具有纽带作用，糖尿病患者存在骨髓脂肪各组分含量异常，骨质量减低。另一项磁共振研究发现，糖尿病患者BMF与QCT-BMD呈负相关，BMF与血中HbA1C水平呈正相关，且在HbA1C>7%时更为突出[27]。研究者由此认为应用磁共振脂肪定量技术监测BMF，不仅能够发现糖尿病患者可能存在的骨强度下降，还有助于评估较长一段时间内血糖控制情况。

肥胖是代谢综合征的主要临床表现之一，传统认为骨骼负重对于维持骨量具有正性效果。然而应用MRS及CT方法分别测量肥胖患者腰椎及体部脂肪含量，发现BMF独立于BMD，与内脏脂肪含量呈正相关[28]，这或许能部分解释为何肥胖患者即便BMD正常也面临较高的骨折风险[29]。代谢性疾病的另一个极端是神经性厌食症。Bredella等[30]通过T1WI-MRI及MRS技术观察到，神经性厌食症患者体部脂肪及椎体骨量极度减低，椎体BMF及骨质疏松患病率显著高于正常人群。该症患者体内脂肪分布差异巨大的原因有待进一步研究，不过借助磁共振脂肪定量技术至少可以从侧面证明，BMF反映的是骨骼健康状态，而绝非全身脂肪组织变化的局部表现。

4 展望

目前，BMF测定作为磁共振脂肪定量技术的重要内容，在骨质疏松症中尚未建立统一的诊断标准。加之磁共振检查费用较为昂贵，多种因素都限制了磁共振脂肪定量技术在临床的广泛应用。

然而从临床角度看，骨髓脂肪是反映骨质量的重要指标，在骨质疏松症的筛查诊断、疗效监测中是BMD的有力补充。从技术层面讲，经过多重校正的磁共振脂肪定量技术不仅定量结果精确，同时具有扫描操作简便、后处理过程流畅等优点，符合目前影像学“可量化”及“快速成像”的发展趋势，为该项检查技术在临床工作中的常规化提供可能。目前，BMF在骨质疏松症相关研究中已占有重要地位，磁共振脂肪定量技术在骨质疏松基础研究及临床应用方面都具有非常广阔的发展空间。

[1] No authors listed.Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy.NIH Consens Statement, 2000, 17(1): 1-45.

[2] Bermeo S, Gunaratnam K, Duque G.Fat and bone interactions.Curr Osteoporos Rep, 2014, 12(2): 235-242.

[3] Schwartz AV.Marrow fat and bone: review of clinical findings.Front Endocrinol (Lausanne),2015, 6: 40.

[4] Li N, Li XM, Xu L, et al.Comparison of QCT and DXA: osteoporosis detection rates in postmenopausal women.Int J Endocrinol, 2013, 2013: 895474.

[5] Compston J.FRAX--Where are we now?.Maturitas, 2015, 82(3): 284-287.

[6] 程晓光, 余卫.定量CT骨密度测量技术的进展与临床应用.中国医学影像学杂志, 2011, 19(12): 881-883.

[7] Shen W, Gong X, Weiss J, et al.Comparison among T1-weighted magnetic resonance imaging, modified dixon method, and magnetic resonance spectroscopy in measuring bone marrow fat.J Obes, 2013: 298675.

[8] Bley TA, Wieben O, Francois CJ, et al.Fat and water magnetic resonance imaging.J Magn Reson Imaging, 2010, 31(1): 4-18.

[9] Chebrolu VV, Hines CD, Yu H, et al.Independent estimation ofT*2 for water and fat for improved accuracy of fat quantification.Magn Reson Med, 2010, 63(4): 849-857.

[10] Karampinos DC, Yu H, Shimakawa A, et al.Chemical shift-based water/fat separation in the presence of susceptibility-induced fat resonance shift.Magn Resonanc Med, 2012, 68(5): 1495-1505.

[11] Yu H, Shimakawa A, Mckenzie CA, et al.Multiecho water-fat separation and simultaneous R2*estimation with multifrequency fat spectrum modeling.Magn Reson Med, 2008, 60(5): 1122-1134.

[12] Chiang HJ, Lin LH, Li CW, et al.Magnetic resonance fat quantification in living donor liver transplantation.Transplant Proc, 2014, 46(3): 666-668.

[13] Hu HH, Kim HW, Nayak KS, et al.Comparison of fat-water MRI and single-voxel MRS in the assessment of hepatic and pancreatic fat fractions in humans.Obesity (Silver Spring), 2010, 18(4): 841-847.

[14] Meisamy S, Hines CD, Hamilton G, et al.Quantification of hepatic steatosis with T1-independent, T2-corrected MR imaging with spectral modeling of fat: blinded comparison with MR spectroscopy.Radiology, 2011, 258(3): 767-775.

[15] Martin J, Nicholson G, Cowin G, et al.Rapid determination of vertebral fat fraction over a large range of vertebral bodies.J Med Imaging Radiat Oncol, 2014, 58(2): 155-163.

[16] Pichardo JC, Milner RJ, Bolch WE.MRI measurement of bone marrow cellularity for radiation dosimetry.J Nucl Med, 2011, 52(9): 1482-1489.

[17] 张晓东, 赵文吉, 胡少勇, 等.腰椎骨髓脂肪含量与年龄、性别、体重指数及腰围的相关性.中国医学影像学杂志, 2015, 23(7): 539-543.

[18] Schwartz AV, Sigurdsson S, Hue TF, et al.Vertebral bone marrow fat associated with lower trabecular BMD and prevalent vertebral fracture in older adults.J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(6): 2294-2300.

[19] Schellinger D, Lin CS, Lim J, et al.Bone marrow fat and bone mineral density on proton MR spectroscopy and dual-energy X-ray absorptiometry: Their ratio as a new indicator of bone weakening.Am J Roentgenol, 2004, 183(6): 1761-1765.

[20] Patsch JM, Li X, Baum T, et al.Bone marrow fat composition as a novel imaging biomarker in postmenopausal women with prevalent fragility fractures.J Bone Miner Res, 2013, 28(8): 1721-1728.

[21] Li GW, Chang SX, Fan JZ, et al.Marrow adiposity recovery after early zoledronic acid treatment of glucocorticoid-induced bone loss in rabbits assessed by magnetic resonance spectroscopy.Bone, 2013, 52(2): 668-675.

[22] Yang Y, Luo X, Yan F, et al.Effect of zoledronic acid on vertebral marrow adiposity in postmenopausal osteoporosis assessed by MR spectroscopy.Skeletal Radiol, 2015, 44(10): 1499-1505.

[23] Casado-Diaz A, Santiago-Mora R, Dorado G.Risedronate positively affects osteogenic differentiation of human mesenchymal stromal cells.Arch Med Res, 2013, 44(5): 325-334.

[24] Zhao JW, Gao ZL, Mei H, et al.Differentiation of human mesenchymal stem cells: the potential mechanism for estrogeninduced preferential osteoblast versus adipocyte differentiation.Am J Med Sci, 2011, 341(6): 460-468.

[25] Limonard EJ, Veldhuis-Vlug AG, Van Dussen L, et al.Short-Term effect of estrogen on human bone marrow fat.J Bone Miner Res, 2015, 30(11): 2058-2066.

[26] Sharp JC, Copps JC, Liu Q, et al.Analysis of ovariectomy and estrogen effects on body composition in rats by X-ray and magnetic resonance imaging techniques.J Bone Miner Res, 2000, 15(1): 138-146.

[27] Baum T, Yap SP, Karampinos DC, et al.Does vertebral bone marrow fat content correlate with abdominal adipose tissue, lumbar spine bone mineral density, and blood biomarkers in women with type 2 diabetes mellitus?.J Magn Reson Imaging, 2012, 35(1): 117-124.

[28] Bredella MA, Torriani M, Ghomi RH, et al.Vertebral bone marrow fat is positively associated with visceral fat and inversely associated with IGF-1 in obese women.Obesity (Silver Spring), 2011, 19(1): 49-53.

[29] Von Muhlen D, Safii S, Jassal SK, et al.Associations between the metabolic syndrome and bone health in older men and women: the Rancho Bernardo Study.Osteoporos Int, 2007, 18(10): 1337-1344.

[30] Bredella MA, Fazeli PK, Miller KK, et al.Increased bone marrow fat in anorexia nervosa.J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(6): 2129-2136.

R445.2；R681

2016-08-23

2016-12-25

（本文编辑 张晓舟）

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.01.015

北京大学第三医院放射科 北京 100191

袁慧书 E-mail: huishuy@bjmu.edu.cn