小剂量阿司匹林在不明原因习惯性流产中的应用

傅秀华+刘林丽+林舟+叶健文+林培红+吴铃

[摘要] 目的 探讨口服小剂量阿司匹林（Low-dose aspirin，LDA）在不明原因习惯性流产中的治疗效果。 方法 选择2012年3月～2015年8月我院妇产科门诊及住院部患者537例作为研究对象，随机分为治疗组（309例）和对照组（228例），治疗组予LDA抗凝治疗，对照组予口服安慰剂。比较两组孕妇的并发症、妊娠结局及围产儿结局。结果 治疗组临床妊娠率显著高于对照组（68.2% vs 47.8%，P<0.05），子痫前期发生率低于对照组（8.5% vs 20.2%， P<0.05），差异均有统计学意义；两组妊娠出血性疾病及新生儿结局情况比较，差异无统计学意义。 结论 LDA能有效改善不明原因习惯性流产患者的临床妊娠率，不增加妊娠期并发症及新生儿出血性疾病的发生率，但不影响妊娠结局。

[关键词] 阿司匹林；习惯性流产；临床妊娠率；围产儿结局

[中图分类号] R714.21 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）28-0063-03

我国将连续发生3 次或者3次以上，妊娠28周之前的胎儿丢失称为习惯性流产（recuerrntspontnaeousabortion，RSA），但是国际标准是2次或者2次以上妊娠20周之前的胎儿丢失[1]。临床工作中，不是所有的复发性流产均能查出原因，约40%患者是不明原因的流产[2]，针对这部分患者的治疗目前处于摸索阶段，尚无统一标准。本研究的目的就是探索小剂量阿司匹林在治疗不明原因性复发性流产中的临床效果，为不明原因性复发性流产的临床治疗提供的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年3月～2015年8月在我院诊治并随访至分娩的537例复发性流产患者，年龄20～38岁，平均（28.4±6.78）岁；既往流产2～5次，平均（3.9±1.2）次；流产时孕周5.3～10.6周，平均（7.06±8.9）周；体重指数20.3～24.6 kg/m2，平均（21.5±1.6）kg/m2。所有入选患者均签署知情同意书。所有入选患者中均无下列情况：抗磷脂抗体综合征、狼疮抗体和抗心磷脂抗等免疫异常；内分泌疾病及黄体功能不足或多囊卵巢综合征；各种感染；解剖畸形等。将符合标准的患者随机分为治疗组（309例）和对照组（228例），采用双盲的方法随机给予LDA和等剂量的安慰剂。两组一般情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

1.2 方法

两组患者均在被确诊为宫内妊娠以后开始进行药物干预治疗，直至流产、早产或者至临产停药。治疗组每晚临睡前给予LDA（德国拜耳医药保健有限公司；口服75 mg/d；国药准字J20130078；进出口许可证号H20080331），对照组每晚临睡前给予等剂量淀粉制作的类似阿司匹林的安慰剂（白色糖衣淀粉药片，由德国拜耳公司生产，剂型和服用方法均同阿司匹林）。所有患者均给予叶酸0.8 mg/d（爱乐维，阿根廷Bayer S.A.；30片/盒；药品准字号：H20090560）口服来预防神经管畸形。

1.3观察指标

纳入孕妇正规产检，根据病情变化增加产检次数和相关的检查。记录孕妇妊娠情况：流产、早产足月产等；妊娠期高血压疾病、妊娠糖尿病、胎盘早剥；妊娠结局及分娩方式等；以及新生儿出生情况及相关并发症。彩超提示宫内早孕，可及心管搏动判断为临床妊娠。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者妊娠结局比较

治疗组临床妊娠率（68.2%）明显优于对照组（47.8%），其流产率（31.7%）显著低于对照组（51.2%），治疗有效，差异均有统计学意义（P<0.05）。但两组的新生儿活产率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.2 两组患者妊娠并发症及新生儿结局比较

本研究中的流产病例未做进一步随访，故予以剔除，治疗组流产病例98例，对照组流产119例。治疗组的子痫前期发生率（8.5%）低于对照组（20.2%），而妊娠期血小板减少、GDM、胎盘早剥、低出生体重儿、新生儿出血性疾病、新生兒死亡及产后出血方面，两组间无显著差异，说明口服LDA并不增加妊娠期出血性疾病的发病率，也不影响新生儿的结局，不会增加新生儿出血性疾病的发生，见表3。

3 讨论

RSA是目前临床上治疗难度大、机制复杂的常见病，夫妻双方及胚胎染色体、解剖异常、内分泌失调及自身免疫、免疫失调以及各种感染均与RSA有一定关系[3]，但大部分患者是原因不明的。大量国内外数据显示，多采用主动免疫、静脉注射免疫球蛋白被动免疫及糖皮质激素免疫治疗不明原因的习惯性流产（unexplained recuerrntspontnaeousabortion，URSA），但其效果并不突出[4]。而最新研究证实凝血功能的改变可能与URSA发病有关，这部分人群血流通常处于异常的高凝状态，有血栓形成倾向，容易造成纤维蛋白沉积在子宫局部组织，导致微血栓的形成，从而胎盘血灌注量降低，胎盘组织获得营养物质和氧气受阻，最终引起流产[5]。而阿司匹林具有抑制血小板聚集、预防微血栓形成、改善微循环等药理作用，同时具有抗炎、影响滋养细胞发育等功能[6，7]。近年来阿司匹林在妇产科应用十分普遍且取得一定疗效，如羊水过少、胎儿生长受限及重度子痫前期等。动物实验显示，阿司匹林能改善URSA临床妊娠[8]。同时国内外研究资料提出，育龄期妇女应用小剂量阿司匹林可有效预防子痫前期、改善复发性流产的发生[9-11]。基于以上基础，LDA逐渐应用于临床治疗URSA，效果理想。Tzafettas等[12]研究发现，小剂量阿司匹林可明显提高 URSA患者的临床妊娠率，且未升高产后出血发生率，是安全有效的。梁蓉等[13]研究结果显示，小剂量阿司匹林治疗血栓前状态早期复发性流产疗效显著，能缓解孕妇的血栓前状态，提高活产率，不良反应少，值得推广应用。本研究结果显示治疗组临床妊娠率（68.2%）明显优于对照组（47.8%），其流产率（31.7%）显著低于对照组（51.2%），治疗有效，显著降低子痫前期的发生率，起到预防作用，其余妊娠期出血性疾病的发生率与新生儿结局不受影响，与以上文献研究结果一致，说明LDA能有效改善不明原因习惯性流产患者的临床妊娠率，并不升高妊娠期、产后及新生儿出血的发生率。

阿司匹林在发挥其抗凝作用的同时也会带来出血倾向，孕期大剂量或长期服用阿司匹林可引起孕妇贫血、产前产后出血、孕龄延长、增加子代先天性心脏病的发病率、增加胎盘早剥发生率，且对羊水具有不良影响[6]。但大量研究结果显示，妊娠期小剂量阿司匹林的使用并不会导致孕期异常出血，关键点在于小剂量阿司匹林的控制才能发挥有效的作用[14-16]。本文认为患者每天服用阿司匹林50～75 mg较为适宜，大于100 mg的话就会产生一定的副作用，本研究选择75 mg阿司匹林临睡前口服，并未增加患者妊娠期出血性疾病及新生儿出血性疾病的发生率，说明URSA口服LDA是安全的。

综上所述，我们认为小剂量阿司匹林联合低分子肝素能有效改善不明原因习惯性流产患者的临床妊娠率，同时可预防子痫前期，不增加妊娠期并发症及新生儿出血性疾病的发生率。考虑本研究样本量少，仍需扩大样本量进一步前瞻性研究。

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（收稿日期：2016-07-05）