血脂代谢与缺血性脑卒中患者脑出血转化的相关性研究

周苗+庞国防+姜蔼玲+李宁虎+陈梓斌+秦娇琴+黄澄+黎祖越+李嫦+黄一鲜

[摘要] 目的 研究血脂代谢与缺血性脑卒中患者脑出血转化（hemorrhagic transformation，HT）的关系，为有效防治HT提供依据。 方法 分别收录患者入院血压及生化指标（空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇）、梗死面积、是否皮质梗死等临床资料进行单因素分析，再对单因素分析中有统计学意义的相关因素进行多因素Logistic回归分析。 结果 HT组总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）较低，收缩压、空腹血糖水平较高，与非脑梗死后出血转化（not hemorrhagic transformation，NHT）比较差异有统计学意义（P<0.05）。将血脂水平百分位数分组后经统计分析得出空腹TC、LDL-C水平和HT密切相关，随着空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT发病率呈升高趋势。多因素Logistic回归分析结果提示梗死面积、空腹血糖、收缩压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇是急性脑梗死后HT的独立危险因素。 结论 血清低TC、低LDL-C与HT密切相关，随着空腹血清TC、LDL-C水平降低，HT发生率呈升高趋势。

[关键词] 脑梗死；出血转化；总胆固醇；低密度脂蛋白胆固醇

[中图分类号] R743.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）28-0001-04

脑出血转化（HT）又称出血性脑梗死（hemorrhagic infarction，HI），是指急性脑梗死后缺血灶内发生的出血，头颅CT在原有低密度病灶内可见散在或局限性的高密度影，是急性缺血性卒中最常见的并发症之一，也是影响卒中患者预后的重要因素。近年来，随着动静脉溶栓治疗的普及与抗凝药物和抗栓药物的使用，HT的发生率逐年上升，引起了学者的广泛重视。HT的危险因素包括高龄、基线高血压、卒中的严重程度、高血糖、高NIHSS评分、溶栓治疗及心源性梗死等。其中卒中严重程度、溶栓治疗等是HT的重要危险因素已达成共识，但有些危险因素如血脂对HT的影响各家众说纷纭。目前大部分研究均是关于血脂水平与脑出血的关系，低水平胆固醇增加脑出血的风险己达成共识[1]，然而血脂水平与HT的关系仍然存在争议。国内外多项研究[1-6]表明，血脂水平与HT关系密切，TC、LDL-C水平可增加HT的发病率，然而亦有一些研究得出阴性的结果[7-10]。目前对HT危险因素的研究也趋向成熟，但是大部分研究均针对溶栓或抗凝治疗后出现的HT，而对传统治疗中的危险因素，如已错过溶栓时间窗或有溶栓禁忌患者所致的出血性转化，特别是血脂水平与HT的关系研究较少。本文通过病例回顾分析，研究血脂代谢与HT的关系，为有效防治HT提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月～2016年6月在广西壮族自治区江滨医院神经内科住院治疗的急性脑梗死患者392例。其中男246例，女146例，年龄30～91岁，平均（62.30±13.52）岁。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[11]修订的卒中诊断标准，并经头部CT 或 MRI 检查证实有梗死责任病灶存在；②发病后2周内[12]；③发病后首次CT或MRI 检查未见出血灶；入院前未发生 HT；④发病1周后或症状加重时经CT/MR 证实存在出血征象；⑤患者及其家属同意。排除标准：①脑出血；②严重心肝腎等重要脏器功能不全；③其他出血性疾病。

1.2 研究方法

收集所有患者的基本信息，包括姓名、性别、年龄、既往病史（高血压病、糖尿病、血脂异常等）、吸烟史。在入院次日行空腹血糖及血脂检查。血脂指标包括血清甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）、总胆固醇（TC）、载脂蛋白AⅠ（ApoA Ⅰ）、载脂蛋白B（ApoB）以及脂蛋白（a）[Lp（a）]。1周后或症状加重时行MRI梯度回波T2加权扫描（GRE.T2）或CT检查。

1.3 分组

根据CT或MRI复查结果，将所有病例分为出血转化组（HT组）和无出血转化组（NHT组）。根据基线TC水平百分位数（P33.3）将所有病例分成三组：TC A组（TC<4.15 mmol/L，n=132）、TC B组（4.15 mmol/L≤TC≤5.13 mmol/L，n=130），TC C组（TC>5.13 mmol/L，n=130）。根据基线LDL-C水平百分位数（P33.3），将所有病例分成三组：LDL-C A组（LDL-C<2.60 mmol/L，n=133）、LDL-C B组（2.60 mmol/L≤LDL-C≤3.22 mmol/L，n=129）、LDL-C C组（LDL-C>3.22 mmol/L，n=130）。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS13.0 软件包对各组数据进行分析。所有计量资料以均数±标准差（x±s）表示，需先进行正态性检验，符合正态分布后再进行t检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验。经上述检验后对有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HT组与NHT组危险因素分析

共纳入符合条件的急性脑梗死患者392例，发生出血转化（HT）67例，无脑出血转化（NHT）325例。HT组与NHT组在性别、吸烟史、饮酒史、舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白等差异无统计学意义（P>0.05）；在高血压病史、糖尿病史方面等差异有统计学意义（P<0.05）；HT组总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较低，收缩压（SBP）、空腹血糖（FBG）水平较高，与NHT组比较差异有统计学意义（P<0.05）。在梗死面积方面比较两组差异有统计学意义（P=0.000）。根据TOAST分型，心源性栓塞出血转化发生率最高，大动脉粥样硬化梗死型出血转化发生率次之，各型发病率比较差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.2 HT与基线血脂水平分层关系分析

按TC百分位数将所有病例分成TC A组、B组和C组，三组HT的发生率差异有统计学意义（P=0.025）。按LDL-C百分位数将所有病例分成LDL-C A组、B组和C组，三组HT的发生率差异有统计学意义（P=0.013）（表2）。由此可见，随着空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT发病率呈升高趋势。

2.3 多因素非条件Logistic回归分析结果

经独立样本t检验及χ2检验后有统计学意义的因素分别是梗死面积、入院时空腹血糖、收缩压水平、TC、LDL-C，上述指标均引入回归模型进行逐步筛选。分别以HT和NHT为因变量，上述各因素为自变量进行多因素Logistic回归分析。其结果有统计学差异的有5项（表3），分别是梗死面积、入院时空腹血糖、收缩压水平、TC、LDL-C。结果提示梗死面积、空腹血糖、收缩压水平、TC、LDL-C是急性脑梗死后HT的独立危险因素。而低水平LDL-C及TC水平增加HT的发病率。空腹血清TC每降低1 mmol/L，HT发生的相对危险度升高36.9%；空腹血清LDL-C每降低1 mmol/L，HT发生的相对危险度升高23.8%。

3 讨论

近年来，随着CT、MRI的广泛使用，HT逐渐开始引起研究者的注意。HT既可发生在急性脑梗死所致的脑损伤中，同时也可发生在溶栓治疗后，目前机制尚未明确。相关研究者指出HT的发生与患者预后及死亡率相关[13]。因此，若因病情或客观条件不允许第一时间进行CT/MRI复查时，尽早识别HT相关的高危因素对HT的防治及改善患者预后意义重大。

脑梗死后血管受损，血管壁通透性增加，缺血灶恢复再灌注时引起血液渗出血管壁是HT的发病机制之一。胆固醇位于细胞膜磷脂双分子层之间，是组成细胞膜的重要成分，对细胞膜流动性、维持正常的细胞功能及保持细胞膜完整性具有重要作用。低水平胆固醇可使脑动脉血管细胞膜通透性增加，从而导致血管壁完整性被破坏。相关的研究也表明胆固醇对保持脑小血管壁的完整性有重要作用[14，15]。动物研究[4]指出低胆固醇通过破坏脑组织小血管壁完整性可增加HT的发生率。进行溶栓治疗的患者，不管之前是否进行他汀类药物治疗，在低血清胆固醇浓度，尤其是低水平低密度脂蛋白胆固醇情况下，与急性缺血性脑卒中溶栓治疗后HT的风险增加有关。低水平LDL-C可使血管中层平滑肌细胞膜的结构和功能改变，使其通透性增加。Kim等[16]报道低水平的LDL-C是引起动脉粥样硬化的危险因素，与大动脉性HT相关联。D'Amelio等[5]指出未接受溶栓治疗的严重缺血性中风患者在低浓度的低密度脂蛋白胆固醇情况下也同样存在增加HT的风险，即低水平LDL-C和TC增加了非溶栓脑梗死患者HT的发生率。亦有研究者[17]指出较低水平的LDL-C不仅增加HT的发生率，且可能增加血肿扩大的风险。Bang等[4]研究结果显示入院时低LDL-C水平是急性缺血性脑梗死后出血转化的独立危险因素，与Paciaroni等[18]研究结果一致。同时也有国外研究者指出[6]溶栓治疗前降脂治疗不仅不能改善脑卒中患者预后，反而增加患者HT发生率。另外一项研究[19]也显示，使用他汀类药物治疗的急性期脑梗死患者发生HT概率增加。Yang N等[20]通过相关病例回顾分析，得出相关结论表明低LDL-C水平可能增加急性腦梗死后HT的发生率。

本研究结果显示，空腹TC、LDL-C水平和HT密切相关，随着空腹血清TC、LDL-C水平下降，HT发病率呈升高趋势（P=0.025、0.013）；空腹血清TC每降低1 mmol/L，HT发生的相对危险度升高36.9%（OR=0.631，95%CI 0.542～0.930，P=0.007）；空腹血清LDL-C每降低1 mmol/L，HT发生的相对危险度升高23.8%（OR=0.762，95%CI 0.534～0.838，P=0.012），提示TC、LDL-C水平下降时更易发生出血性转化，与国内外研究结果保持一致。因此，在临床工作中，对可能出现HT的高危患者，如患者血清TC、LDL-C水平低，在进行强化降脂治疗时应警惕HT的风险。

本研究还发现，根据TOAST分型，HT组心源性栓塞出血转化发生率最高，大动脉粥样硬化梗死型出血转化发生率次之。各型发病率比较差异有统计学意义（P<0.05）。因此，临床上对于脑梗死伴有房颤的患者，特别是由栓塞引起的大面积脑梗死时，要及时复查影像学以预防HT的发生。

纵观国内外，目前仍缺乏针对血脂与脑梗死后出血转化关系的随机多中心大样本量的临床研究，各研究者对血脂水平与HT的关系仍然存在争议，考虑主要由以下因素所致：一是样本量小；二是实验研究设计不统一；三是研究人群种族差异等。本研究同样存在一些局限，如研究样本量少等，我们期待下一步进行更大样本量的前瞻性研究，进行更严谨的实验设计，如对各亚型中基线血脂进行分组，对血脂水平与HT的关系进行更深入的研究，为HT的防治提供依据。

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（收稿日期：2016-08-07）