2型糖尿病与非糖尿病患者FRAX骨折风险的比较

张 尧 吕朝阳 何顺梅 薛梦娟 梁 璟 高 键 于明香

(1复旦大学附属中山医院内分泌科, 2循证医学中心,3感染病科 上海 200032;4河南省郑州市第七人民医院内分泌老年病科 郑州 450000;5遵义医学院附属医院内分泌科遵义 563000; 6郑州大学第一附属医院老年内分泌科 郑州 450052)

2型糖尿病与非糖尿病患者FRAX骨折风险的比较

张 尧1,3吕朝阳1,4何顺梅1,5薛梦娟1,6梁 璟3高 键2于明香1△

(1复旦大学附属中山医院内分泌科,2循证医学中心,3感染病科 上海 200032;4河南省郑州市第七人民医院内分泌老年病科 郑州 450000;5遵义医学院附属医院内分泌科遵义 563000;6郑州大学第一附属医院老年内分泌科 郑州 450052)

目的 验证FRAX骨折风险评估模型对预测2型糖尿病患者骨折风险的有效性。方法 收集2009年10月至2013年1月在复旦大学附属中山医院内分泌科住院治疗的40～90岁的2型糖尿病患者752例(T2DM组);选取同期在我院体检中心体检的未确诊糖尿病的体检者595例(对照组);收集相关资料,测定股骨颈、全髋和腰椎骨密度。比较T2DM组与对照组的骨密度,分析2型糖尿病患者发生骨量异常的风险;比较T2DM组与对照组的FRAX骨折风险。结果 根据标准共入选682例T2DM患者和417例对照。与对照组相比,T2DM组的骨密度高。与对照组相比,T2DM组发生骨量异常的风险降低,但在校正年龄、性别、饮酒史、吸烟史、BMI和LDL-c后,差异无统计学意义(OR=0.829,P=0.236)。根据FRAX骨折风险模型,T2DM组未来10年发生主要骨质疏松性骨折与髋部骨折风险均有低于对照组的倾向。结论 骨密度和FRAX骨折风险评估模型可能会低估2型糖尿病患者未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折风险,该模型在糖尿病患者中的应用还需进一步校正。

FRAX; 骨折; 风险预测模型; 2型糖尿病

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由遗传和环境因素共同引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合征,长期血糖控制不良不仅导致糖、脂、蛋白质三大类营养物质代谢异常,也常引起骨矿物质代谢异常[1]。有关2型糖尿病患者骨代谢变化尚无统一认识,多数研究认为:2型糖尿病患者的骨密度较同年龄、同性别的非糖尿病人群增高或无变化,但其骨质疏松性骨折的发病率却较非糖尿病人群升高[2-5],成为长期严重疼痛和功能障碍的主要原因,严重影响患者的生活质量。因此,对2型糖尿病患者骨质疏松性骨折风险的早期评估和早期干预已成为临床上不容忽视的课题。目前,骨质疏松的诊断和评估仍然依赖于双能X线吸收测定法(dual-energy X-ray absorptiometry,DXA)测定骨密度。但是多项研究表明,2型糖尿病患者的骨密度较同年龄、同性别的非糖尿病人群增高,似乎并不能解释其升高的骨折风险;同时骨密度仅能反映70%的骨强度,忽视了骨质疏松的高危因素,如:性别、年龄、既往骨折史、父母髋部骨折史、吸烟等,研究表明,部分患者骨密度未达到骨质疏松的诊断标准仍然发生了骨质疏松性骨折[6]。为此,世界卫生组织推荐使用骨折风险评估模型(fracture risk assessment tool,FRAX)代替单独通过测量骨密度来评估患者的长期骨折风险。

目前尚无指南提出在糖尿病患者中骨折风险的预测和评估。本研究通过应用FRAX骨折风险评估模型,比较2型糖尿病患者与非糖尿病对照组未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折的风险,以验证FRAX骨折风险评估模型对预测2型糖尿病患者骨折的有效性,为临床防治提供依据。

资 料 和 方 法

研究对象 2型糖尿病组(T2DM组) 2009年10月至2013年1月在复旦大学附属中山医院内分泌科住院治疗的2型糖尿病患者752例。入选标准:(1)年龄40～90岁;(2)明确诊断糖尿病。排除标准:(1)既往患有严重的心、肝、肾疾病者;(2)长期卧床者;(3)长期服用钙剂、维生素D等影响骨代谢的药物者;(4)患有肿瘤、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺等疾病者。

对照组 同期在我院体检中心行健康体检者595例。入选标准:(1)年龄40～90岁;(2)未诊断糖尿病。排除标准为:(1)新诊断糖尿病和糖调节受损者;(2)长期服用钙剂、维生素D等影响骨代谢药物者;(3)患有肿瘤、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺等疾病者。

方法 糖尿病的诊断标准 糖尿病及糖调节受损(impaired glucose regulation,IGR)的诊断标准:依照2012年美国糖尿病学会(American Diabetes Association,ADA)定义的诊断标准[7]:在有典型的高血糖症状或高血糖危象的患者中,随机血糖≥200 mg/dL (11.1 mmol/L);或FPG≥126 mg/dL (7.0 mmol/L);或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥200 mg/dL (11.1 mmol/L);或HbA1c≥6.5%;无确切高血糖,应重复检测以核实结果。

DXA骨密度检查与骨质疏松诊断标准 由专人操作,使用美国Hologic公司的Discovery A型双能X线骨密度测定仪(CV<1%),测定研究对象腰椎(包括L1～L4,L-Total)、双侧股骨近端(包括全髋部、股骨颈)骨密度。根据1994年WHO骨质疏松诊断标准:T值≤-2.5为骨质疏松组、-2.5

资料收集 糖脂代谢指标的收集 空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-ch)。

FRAX模型中涉及的骨折危险因子的收集 采用统一调查表格,详细询问和记录FRAX骨折风险评估模型中所涉及的骨折危险因子:(1)年龄;(2)性别;(3)身高;(4)体重;(5)既往脆性骨折史;(6)父母髋部骨折史;(7)口服肾上腺皮质激素史;(8)目前吸烟史;(9)每日饮酒超过3个单位(包括3个单位);(10)风湿关节炎史;(11)与骨质疏松密切相关的疾病(包括1型糖尿病、成年成骨不全、未治疗的长期甲状腺功能亢进症、性腺功能减退或过早绝经、慢性营养不良或吸收不良以及慢性肝病)。

结 果

T2DM组与对照组一般情况比较 根据入选/排除标准,最终共有1 099名患者纳入分析,其中T2DM组682例(男性390例,女性292例),对照组417例(男性207例,女性210例);T2DM组平均年龄(60.67±10.47)岁,对照组平均年龄(55.25±9.79)岁。两组一般情况比较(表1):在男性中,T2DM组与对照组在年龄、年龄构成比、FPG、TC、HDL-ch、LDL-ch及饮酒史方面差异具有统计学意义;在女性中,两组间在年龄、年龄构成比、体重、BMI、FPG、TC、HDL-ch及TG方面差异具有统计学意义。考虑到骨代谢受性别和年龄的影响较大,故按照性别、年龄(每10岁)将患者分组后进行比较分析,因本研究中,对照组来自体检患者,年龄大于80岁以上病例数较少,故将其与70～79岁组合并进行分析。

表1 T2DM组与对照组的一般情况Tab 1 Comparison of clinical characteristics of the T2DM and control groups ±s)

BMI:Body mass index;FPG:Fasting plasma glucose;TC:Total cholesterol;TG:Total triglyceride;HDL-c:High-density lipoproteincholesterol;LDL-c:Low-density lipoproteincholesterol.

T2DM组与对照组骨密度的比较 将患者按照年龄和性别进行分组,比较T2DM组与对照组的骨密度(表2),结果提示:除个别组外,T2DM组的骨密度均高于对照组,尤其在男性60～70岁组和女性50～60岁组,T2DM组股骨颈、全髋和腰椎骨密度均高于对照组,且有统计学意义。

表2 T2DM组与对照组DXA骨密度的比较Tab 2 Comparison of BMD between the T2DM and control groups ±s)

BMD:Bone mineral density.

2型糖尿病患者发生骨量异常的风险 将骨量减少和骨质疏松定义为骨量异常。在T2DM组中,骨量异常的患者有388例(56.9%),其中男性212例,女性176例;在对照组中,骨量异常的患者有245例(58.8%),其中男性117例,女性128例。采用Logistic回归进一步分析2型糖尿病患者发生骨量异常的风险(表3),结果提示,T2DM组发生骨量异常的风险较对照组降低(OR=0.872,P=0.295),校正年龄、性别后OR=0.625(P=0.001),进一步校正饮酒史、吸烟史、BMI、LDL-c后OR=0.829(P=0.236),差异无统计学意义。

表3 2型糖尿病患者发生骨量异常的风险Tab 3 The risk of abnormal bone mass for T2DM group

Model 1:Adjusted for age and gender.Model 2:Further adjustment for drinking,current smoking and body mass index (BMI).Model 3:Further adjustment for low-density lipoprotein cholesterol (LDL-c).

T2DM组与对照组FRAX骨折风险的比较 根据FRAX骨折风险评估模型计算未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折风险,T2DM组的主要骨质疏松性骨折风险为2.056%±1.056%,髋部骨折风险为0.474%±0.524%;对照组的主要骨质疏松性骨折风险为2.338%±1.104%,髋部骨折风险为0.470%±0.522%。按照年龄、性别进行分组后比较(图1),结果提示:在不同性别和年龄组中,2型糖尿病患者根据FRAX骨折风险模型计算未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折风险均有低于对照组的倾向。对于髋部骨折风险,随着年龄增大,骨折风险有增高趋势;但对于主要骨质疏松骨折风险,这种趋势则不明显,特别是在年龄≥70岁组,骨折风险反而有所下降。

讨 论

2型糖尿病患者的骨密度变化 随着糖尿病与骨质疏松的患病率日益增多,糖尿病与骨代谢的关系日益受到临床工作者的关注,糖尿病及其所致的代谢紊乱可通过不同的环节影响骨代谢。由于1型糖尿病与2型糖尿病具有不同的病理生理机制,故二者对骨代谢的影响也不同。一般认为,与非糖尿病相比,1型糖尿病患者的骨密度降低,这与其骨吸收增强、骨形成降低有关[3];而有关2型糖尿病患者骨密度的变化目前尚无统一认识,两者的关系因研究设计、骨密度的测定方法和部位、病例选择、糖尿病并发症等问题而导致结果不完全一致,目前多数报道提示增高或无变化[3,8-9],并且血糖控制不佳的2型糖尿病患者较血糖控制良好的2型糖尿病患者骨密度增加[5]。

本次研究发现,根据年龄和性别进行分组后,除个别组外,T2DM组的骨密度均高于对照组,特别是在男性60～70岁组和女性50～60岁组,T2DM组的股骨颈、全髋和腰椎骨密度均高于对照组,具有统计学意义。进一步对2型糖尿病患者发生骨量异常的危险因素分析提示,T2DM组相对于对照组发生骨量异常的风险降低,在校正年龄、性别后,OR值为0.625(P=0.001)。进一步校正饮酒史、吸烟史、BMI、LDL-c后OR=0.829(P=0.236),差异无统计学意义。2型糖尿病患者骨密度增高可能与肥胖和高胰岛素血症相关:(1)2型糖尿病患者常伴有体重增加,多项研究发现BMI与骨密度呈正相关。在肥胖的2型糖尿病患者中,脂肪组织会影响骨密度测量的准确性;此外,脂肪组织可以分泌瘦素、脂联素、抵抗素等多种脂肪因子,可通过多种途径影响骨密度;(2)高胰岛素血症:研究表明,胰岛素可通过与成骨细胞表面的胰岛素受体结合,促进骨的合成代谢。在2型糖尿病的早期,往往存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,导致2型糖尿病患者骨密度增高[10]。

2型糖尿病患者的FRAX骨折风险评估 骨质疏松最主要的危害在于其骨折风险增加,特别是髋部骨折。研究发现,在2型糖尿病患者中,虽然骨密度增加,但其发生骨质疏松性骨折的概率也增加[2-3,5],部分患者骨密度未达到骨质疏松的诊断标准仍然发生了骨质疏松性骨折[6],说明骨密度并不能真正准确地反映糖尿病患者的骨折风险。考虑到骨质疏松的高致残率和死亡率,给糖尿病的治疗和康复带来极大困难,严重影响患者的生活质量,因此,如何早期预测2型糖尿病患者骨质疏松性骨折的风险已成为临床上不容忽视的课题。2008年世界卫生组织推荐使用的FRAX模型,综合骨折相关危险因素,代替单独通过测量骨密度来评估患者的骨折风险。

目前尚无指南提出在糖尿病患者中骨折风险的预测和评估,应用FRAX模型在2型糖尿病患者中进行骨折风险评估国内未见报道。Schwartz等[11]的研究发现,在成人2型糖尿病患者中,股骨颈T-值和FRAX评分均与髋部和非髋部骨折风险相关,但是与非糖尿病患者相比,对于同样的股骨颈T-值和FRAX评分,2型糖尿病患者实际的骨折风险更高。Giangregorio等[12]的研究发现,在糖尿病患者中,与实际观察到的主要骨质疏松性骨折风险和髋部骨折风险相比,FRAX评分会低估糖尿病患者的骨折风险。Rozas等[13]对78例2型糖尿病患者的研究发现,与实际观察到的椎体骨折率相比,FRAX评分会低估糖尿病患者的骨折风险。Carnevale等[14]对974例2型糖尿病患者的研究发现,糖尿病患者的FRAX骨折风险(包括主要骨质疏松性骨折和髋部骨折)较对照组低,但其既往骨折概率较对照组高。Bridges等[15]对71例发生脆性骨折的绝经后2型糖尿病患者的研究发现,根据FRAX骨折风险评估模型,有近80%的患者都被评估为骨折低风险,也提示FRAX评分会低估2型糖尿病患者的骨折风险。Carnevale等[16]在欧洲人群中的研究发现,尽管2型糖尿病患者的既往骨折率较对照组升高,但FRAX骨折风险却较对照组降低,且在2型糖尿病患者中,FRAX骨折风险与BMI负相关。Leslie等[17]对62,413例个体的研究发现,糖尿病是FRAX主要骨质疏松性骨折风险的独立危险因素,并且与FRAX危险因素无关。

本研究发现,根据年龄、性别进行分组后,T2DM组根据FRAX骨折风险评估模型计算未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折的风险均有低于对照组的倾向。在既往的队列研究中,实际观察到的2型糖尿病患者骨折风险较正常人增高[2-4],而本研究得到的结果与之相矛盾,说明FRAX骨折风险评估模型可能会低估2型糖尿病患者未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折的风险。这可能与FRAX骨折风险评估模型中的某些危险因素(如吸烟[18])在2型糖尿病中较少,以及某些在2型糖尿病中较为普遍的危险因素(如跌倒[19])未被包括在FRAX骨折风险模型中有关。也提示FRAX骨折风险评估模型可能不适合评估2型糖尿病患者未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折风险,该模型在糖尿病患者中的应用还需要进一步校正。但因本研究为描述性研究,缺少相应的随访资料,故无法对时间等因素进行分析讨论,需要更多的临床随访数据进行进一步验证。

随着糖尿病和骨质疏松发病率的增加,对2型糖尿病患者骨质疏松性骨折风险的早期评估和早期干预已成为临床上不容忽视的课题。本研究发现,2型糖尿病患者各部位的骨密度均较对照组升高,发生骨量异常的风险降低。根据FRAX骨折风险评估模型计算的骨折风险,2型糖尿病患者未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折的风险均较对照组降低。提示骨密度和FRAX骨折风险评估模型可能会低估2型糖尿病患者未来10年发生主要骨质疏松性骨折和髋部骨折的风险,该模型在糖尿病患者中的应用尚需更多的研究进一步校正,例如加入HbA1c、低血糖发作次数、糖尿病并发症等因素。鉴于糖尿病与骨代谢关系密切,且2型糖尿病患者骨质疏松性骨折风险增高,因此,对于2型糖尿病患者,在加强血糖控制的同时,应密切检测患者的骨健康情况,及早干预,及早治疗。

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Comparison of FRAX fracture risk in T2DM and non-DM patients

ZHANG Yao1,3, LYU Chao-yang1,4, HE Shun-mei1,5, XUE Meng-juan1,6, LIANG Jing3, GAO Jian2, YU Ming-xiang1△

(1DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,2CenterofClinicalEpidemiologyandEvidence-basedMedicine,3DepartmentofInfectiousDiseases,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China;4DepartmentofEndocrinologyandGeriatrics,TheSeventhPeople’sHospitalofZhengzhou,Zhengzhou450000,HenanProvince,China;5DepartmentofEndocrinology,ZunyiMedicalCollegeAffiliatedHospital,Zunyi563000,GuizhouProvince,China;6DepartmentofElderlyEndocrinology,FirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,HenanProvince,China)

Objective To evaluate the value of WHO fracture risk assessment tool (FRAX) to predict fracture risk in T2DM patients. Methods A total of 752 T2DM patients (40-49 years old) admitted in Endocrinology Department of Zhongshan Hospital,Fudan University from Oct.,2009 to Jan.,2013 were collected as T2DM group,and 595 cases without T2DM from physical examination center of Zhongshan Hospital,Fudan University were collected as control group.Bone mineral density (BMD) of femoral neck,total hip and lumbar was measured and compared between T2DM group and control group,and the risk of abnormal bone mass was analyzed between the two groups.Furthermore,we compared the FRAX fracture risk between T2DM group and control group. Results Ultimately 682 T2DM patients and 417 controls were enrolled according to the standards.BMD in T2DM group was higher than control group.The risk of abnormal bone mass for T2DM group was lower than control group.However,after adjusting for age,gender,drinking,smoking,BMI and LDL-c,there was no statistically significant difference (OR=0.829,P=0.236).Compared with control group,the 10-year probability of a major osteoporotic fracture and hip fracture in T2DM group were lower according to the FRAX model. Conclusions BMD and FRAX may underestimate the 10-year probability of the major osteoporotic fracture risk and hip fracture risk for T2DM patients.This model may need further correction for T2DM patients.

FRAX; fracture; prediction model; type 2 diabetes mellitus

R58

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.010

2014-12-09;编辑:沈玲)

△Corresponding author E-mail:mxyush@163.com