老年人肿瘤相关性发热的诊治进展

赵欢 胡雪君

老年人肿瘤相关性发热的诊治进展

赵欢 胡雪君

胡雪君 教授

恶性肿瘤是老年人主要死因之一。老年肿瘤病人出现发热的机制复杂,通常见于肿瘤合并感染所引起的发热及肿瘤热。但由于老年病人常合并多种慢性疾病,极易掩盖病情,发热原因鉴别困难,延误诊治。本文就近年来老年人肿瘤相关性发热的诊治进展做一综述。

1 合并感染

肿瘤合并感染所引起的发热是老年肿瘤病人发热的首要病因,指肿瘤本身及诊治过程中破坏自身屏障、抑制免疫反应,导致感染从而引起的发热。肿瘤诊治过程中放疗、化疗、使用免疫抑制药物、留置导尿管等都容易抑制免疫系统的功能,造成机会感染。老年病人感染常见于呼吸道感染、败血症、结核、泌尿系感染、胆道感染等。致病病原体中,耐药细菌、流感病毒和霉菌为老年肿瘤病人伴发感染的主要因素。因此,在对老年人免疫功能状态进行系统评估及改善的同时,我们还应加强实验室检查,包括血清学检测、特异性抗原及分子生物学检测等,以免影像学改变及细菌学指标无法及时、准确地提示病情而延误诊治。在近年来对C-反应蛋白(CRP)、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞计数(NEUT)和中性粒细胞百分比及血清降钙素原(PCT)等的分析中[1],肿瘤晚期病人的肿瘤热组与感染组及对照组的CRP水平均升高,提示CRP无法准确判断是否存在感染;细菌感染病人PCT高表达,肿瘤热组PCT低表达,提示PCT在鉴别终末期肿瘤病人的肿瘤热与感染性发热有重要意义。无论在血液系统肿瘤[2-4],还是实体瘤[5-6]的研究中都提示,PCT是有意义的诊断和预后评估指标。此外,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)是近年来备受关注的特异性实验室检测项目,既往研究显示,G-CSF在感染中有较高阳性率,可以相对准确地辨别是否存在细菌感染[7-8]。

2 肿瘤性发热

肿瘤性发热(neoplastic fever)的机制目前并不明确,常常由肿瘤负荷增加或肿瘤快速增殖引起,也可能与肿瘤坏死、肿瘤坏死因子(TNF)的释放和其他致热源细胞因子的释放有关。目前肿瘤性发热的诊断标准为:(1)每天≥1次体温>37.8 ℃;(2)发热持续时间>2周;(3)在以下方面缺少感染证据:体格检查,实验室检查(如痰涂片或痰培养,血、尿、便、骨髓、脑脊液、胸腔积液培养),影像学检查(如胸部X线、头部、腹部及盆腔CT),并排除局部病变;(4)排除变态反应机制(如药物过敏、输血反应、放疗或化疗药物反应);(5)对经验性抗感染治疗≥1周无效。除以上标准,萘普生可完全控制发热,并在接受恰当的萘普生治疗时可以维持正常体温,可提示肿瘤性发热。肿瘤性发热可发生于所有的恶性肿瘤,但主要发生在恶性淋巴瘤、急性白血病等非实体瘤病人,以及肝细胞癌、肾细胞癌、肺癌等实体瘤病人,少数可发生在心房黏液瘤等良性肿瘤中。

发热是淋巴瘤最常见的表现,它可以作为淋巴瘤的首发表现,也可以出现在晚期淋巴瘤病人中。有些病人可出现淋巴瘤的B症状(包括发热、盗汗、消瘦等全身症状),有25%霍奇金淋巴瘤病人存在B症状[9]。在近年研究中发现,淋巴瘤病人外周血白介素(IL)-6、IL-10水平升高,且B症状与IL-6水平相关[10]。B症状被认为与病人预后差相关,因此被包含在疾病的分期,并帮助淋巴瘤治疗策略的选择。血清乳酸脱氢酶(LDH)增高不仅提示诊断,也是老年恶性淋巴瘤的不良预后因素。除此之外,淋巴结肿大、脾大、不明原因性贫血、不明原因性血小板减少也可提示诊断,影像学检查、骨髓穿刺和全面查体通常可以发现病变累及的部位。

急性白血病中,老年人发病率最高的是急性髓系白血病。可能是由于随着年龄的增长,老年人的血液系统出现退行性病变,导致病人体内的骨髓造血干细胞发生恶性克隆性改变,从而导致病人造血系统出现紊乱。由于其临床表现呈现多组织、多器官等特点,很容易被误认为感染、贫血等常见疾病,对不规则发热伴贫血、关节疼痛及神经系统表现等的老年病人应考虑到白血病的可能,并尽早进行血液检查,以免误诊。

高达20%的肾细胞癌病人存在发热、有时伴乏力和消瘦等全身反应[9]。促红细胞生成素(EPO)引起镜下血尿或红细胞增多有助于肾细胞癌的诊断,血清碱性磷酸酶升高的病人,在排除肝脏病变和骨骼病变后,也应考虑肾细胞癌的可能。在肾细胞癌病人中,血清IL-6水平的增加与肿瘤性发热相关[11-13]。另外,在既往研究中报道,肾细胞癌肿瘤直径每增加1 cm,出现全身症状的概率增加至1.54倍,提示肿瘤的体积越大,炎症因子的浓度可能越大,发热等全身反应发生概率越高[14]。

除以上常见肿瘤外,嗜铬细胞瘤常与发作性高血压伴发,体温随着血压升高而增高,随着血压降低而降至正常,这有助于嗜铬细胞瘤的诊断。卡斯特曼病是一种免疫系统亢进的少见的淋巴增生性疾病,IL-6的过多生成导致了发热、盗汗、恶病质等全身症状,因此可以使用抗IL-6药物治疗预后不好的卡斯特曼病。近期一项研究证实,接受单抗治疗的病人的肿瘤反应和全身免疫反应持久[15],提示IL-6的广泛使用将有助于其他全身免疫相关肿瘤的治疗。

3 治疗

在老年肿瘤热的大多数病例中,治疗目标都集中于已诊断及尚未诊断的肿瘤本身的治疗,然而大部分肿瘤无法得到有效治疗。在晚期肿瘤的姑息性治疗过程中,由于代谢需求增加,发热也会频繁加重,易造成肿瘤病人恶病质,给病人带来极大痛苦。肿瘤性发热的常用治疗药物有对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药和糖皮质激素(如地塞米松)及抑制性细胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IFN-γ、TNF-α)。

近期研究发现,沙利度胺可有效控制麻风相关发热,它是一种广谱的免疫调节药物,但其可引起药物的抗增殖效应和致畸效应[16]。沙利度胺退热机制可能是它可增强活性T细胞释放IL-2和IFN,抑制调节性T细胞的免疫抑制效应,增强NK细胞介导的细胞毒性,抑制TNF-α和其他细胞因子(如IL-6)的释放[17]。研究发现,沙利度胺对全身症状如肿瘤恶病质、疼痛、恶心、失眠等都有效,可以减轻晚期癌症病人症状,提高病人生存质量[18]。而在另一项对转移性黑色素瘤IL-2/IFN治疗病人的回顾性研究中,发热是有效免疫反应的症状之一,没接受对乙酰氨基酚治疗组比接受对乙酰氨基酚治疗组拥有更多的长期生存病人[19],此研究虽无法证实体温与客观疗效评价之间的关联,但仍提出并尝试继续证实,高热可以作为IL-2/IFN治疗转移性黑色素瘤病人改善生存率的生物标志。因此,关于免疫治疗中的发热,需要有进一步的研究,来探索发热可能在抗肿瘤免疫治疗中扮演的角色。

除了感染性发热、肿瘤性发热,输血、血栓形成和药物等也可引起老年病人的发热,近年来也有很多研究和病例分析提出了老年肿瘤病人发热诊治的新观点。有研究显示,焦虑在老年肿瘤病人有着高发病率,且常伴有复杂的身体状况如发热,这种心因性发热虽不常见,但极易与感染性发热及肿瘤热混淆,恰当的抗焦虑及抗抑郁治疗可避免对病人的抗肿瘤治疗造成影响[20]。而术后非感染性发热可能作为宿主反应的指示剂,从而帮助更精确地预测预后以及发现新的治疗策略[21]。

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110001辽宁省沈阳市，中国医科大学附属第一医院老年病科

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.02.004

2016-12-14)