AA-PNH综合征一例并文献复习

陈辉，陈森

(天津市儿童医院血液科，天津 300134)

AA-PNH综合征一例并文献复习

陈辉，陈森

(天津市儿童医院血液科，天津 300134)

再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征；儿童；流式细胞学；诊断

再生障碍性贫血-阵发性睡眠性血红蛋白尿(AA-PNH)综合征在儿科比较罕见，尤其是10岁以下儿童。天津市儿童医院于2015年7月收治1例该病患者，报道如下：

1 病例简介

患儿，男，9岁，乏力半月，发现面色苍白半天入院。既往体健，父母及两个姐姐均体健，家族史阴性。入院查体：体温37.3℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压：100/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kpa)，神清，反应好，呼吸平稳，面色苍白，四肢散在针尖大小出血点，双下肢可见瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，心肺(-)，腹软，肝脾无肿大，四肢活动自如。实验室检查：血常规：血红蛋白(Hb)39 g/L，白细胞(WBC)2.88×109/L，中性粒细胞(N)0.35，淋巴细胞(L)0.60，单核细胞(M)0.05，血小板(PLT)6×109/L，网织红细胞(RET)3.19%。尿常规(-)。入院后行肝肾功能，自身抗体相关检查无明显异常，结合贫血、出血、肝脾淋巴结无肿大，血常规示三系明显减低，不除外再生障碍性贫血，行髂骨骨髓检查：增生减低，G=16.5%，E=19.5%，G/E=0.85/1，全片未见巨核细胞，骨髓小粒细胞面积20%，以非造血细胞为主。不除外再生障碍性贫血(AA)。胸骨骨髓：增生活跃，G=33.5%，E=15.5%，G/E=2.16/1，全片共见巨核细胞12个，部分骨髓小粒空虚，细胞面积20%～40%，以非造血细胞为主，不除外AA。骨髓活检：HE及PAS染色示骨髓增生极度低下(＜20%)，少量偏成熟阶段粒红系细胞散在分布，未见巨核细胞，成熟淋巴细胞比例增高，网状纤维染色(MF-0级)。骨髓活检诊断结果：骨髓增生极度低下，造血细胞少见，考虑再生障碍性贫血。骨髓染色体核型分析：46，XY。骨髓免疫分型(-)。丝裂霉素、彗星实验(-)。因患儿网织红细胞升高，完善以下检查：库姆试验(-)；酸溶血试验示极弱阳性；流式细胞仪检测提示存在PNH克隆：红细胞PNH克隆30.30%(CD59部分缺失4.3%，CD59完全缺失26%)，粒细胞PNH克隆31.8%。诊断AA-PNH综合征。住院后予洗涤红细胞、血小板输注及对症治疗，向家属交待病情，家属要求行骨髓移植治疗，因与两个姐姐基因配型失败，最后选择加用环孢素、康力龙治疗。

2 讨论

阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是一种表现复杂多样的临床综合征。其典型的临床表现包括三种血液系统改变，即溶血性贫血，骨髓衰竭和易栓症。其名称只能涵盖这种疾病的一个特点，虽然这往往是此病患者的主要临床证据，但确实不能揭示该病临床及病生理的复杂性。PNH是一种罕见病，全球发病率为1/1 000 000～5/1 000 000[1]，好发于中年人，青少年儿童及老年人较少见。PNH患者的全部或部分血细胞膜表面的一种糖酯结构，即糖基磷酯酰肌醇(GPI)锚的缺失及由此导致的细胞灭活补体能力的下降是其发病的病理生理学基础。GPI蛋白是由定位于X染色体短臂22区1带的称为PIG-A的管家基因编码的一组蛋白。虽然女性有一对PIG-A等位基因，但只有发生于有功能的X基因的突变才表现临床症状，所以男女发病率无统计学差异。PIG-A突变是临床发生PNH的必要条件，但并非足够条件。研究表明，PIG-A突变非常常见，但发生PNH者只占其中的很小部分，而对于正常人而言，PNH克隆并无理由具备扩增优势，应该同时存在使PNH克隆成为优势克隆的其他机制才能发生临床上的PNH。目前最广为接受的理论是PNH克隆可以逃避免疫介导的造血系统破坏[2]；而最近也有越来越多的学者认为PIG-A突变的干细胞的克隆扩增仅仅是随机现象，称其为＂中立选择(neutral evolution)＂理论，并通过建立的数学模型模拟了PIG-A突变基因随机的在骨髓干细胞池中成为优势克隆的过程，而这恰好可以解释PNH较罕见而PIG-A突变很常见的现象[3]。

PNH虽然是一组以血管内溶血，全血细胞减少和血栓形成为特点的三联征，但对于个体而言其主要临床表现可能是大相径庭的，并由此分为以下三类：(1)经典的PNH，即以溶血为表现而无其他的骨髓异常；(2)伴有其他骨髓异常的PNH，经常合并再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征；(3)亚临床PNH，即有PNH细胞而无临床的溶血等表现，比如伴有GPI缺陷细胞的再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征[4]。间歇性发生的急性血管内溶血是PNH最经典的临床表现，对于个体而言其严重程度不同与PNH克隆的数量规模及补体活性水平均有关。骨髓衰竭虽然是第二常见症状，但事实上PNH患者或迟或早会发展成为真正意义的再生障碍性贫血(AA)[5]；相应的，再障患者约40%可以发现PNH克隆[6]。由此可见，再生障碍性贫血和PNH也许就是临床表现不同的同一疾病，即所谓的AA-PNH综合征。故有学者进一步指出，由于其造血细胞质和量均与其他溶血性疾病不同，PNH必须被理解为一种骨髓造血异常性疾病[7]。从某种角度看PNH可能是再生障碍性贫血患者机体对该病进展的代偿性反应，即通过PNH克隆制造一定数量的成熟血细胞，即便这种克隆可能导致其他的问题。

国内的专家共识指出，以下情况需进行PNH克隆初筛：(1)以血红蛋白尿、尿含铁血黄素阳性和(或)血清游离血红蛋白增高为主要表现的血管内溶血。(2)无法解释的溶血伴有铁缺乏、腹痛或食管痉挛、血栓栓塞、血小板减少和(或)白细胞减少。(3)库姆试验阴性、无明显肝脾肿大、极少见红细胞碎片、非感染性溶血性贫血。(4)骨髓衰竭症：①怀疑或确诊的AA或低增生性贫血，②难治性血细胞减少伴一系发育异常，③不明原因的血细胞减少症。(5)不同寻常的血栓形成：①非常见部位血栓形成；肝静脉(Budd-Chiari综合征)、其他腹腔内静脉(门静脉、脾静脉等)、海绵窦、皮肤静脉，②伴有溶血征象的血栓形成；③伴有全血少的血栓形成[8]。由于Ham试验作为确诊试验其敏感度和特异度均低于流式细胞术，通过流式细胞术检测是否存在GPI锚蛋白异常的细胞，特别是测定红细胞CD55与CD59缺失已几乎成为PNH诊断的“金标准”[9]。流式细胞术荧光检测气单胞菌溶素(FLAER)可以特异性结合GPI锚，对于较少的PNH克隆细胞检测的敏感度更高，但由于需要白细胞表面表达的蛋白水解酶作用，所以不能用于检测红细胞和血小板的PNH克隆[10]。

PNH的治疗除支持治疗外尚有抗补体治疗药物(艾库组单抗)，但抗补体治疗从机制上有保护PNH克隆的作用[11]，故目前认为骨髓移植是唯一的根治方法[12]。本病儿科较罕见，且以溶血为首发症状者较少，客观上增加了误诊率。但大龄组儿童及青春期者发病率远高于小年龄组，以及GPI缺陷者要多于临床PNH患者等因素都提示儿科医生应警惕本病。

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R442.8

D

1003—6350（2017）21—3599—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.052

陈辉。E-mail：10811763@qq.com

2017-05-06)