纹状体中等多棘神经元树突棘形态结构重塑与帕金森病运动防治研究进展

陈平乔德才刘晓莉

1 北京师范大学体育与运动学院（北京 100875）

2 吕梁学院体育系（吕梁 830000）

纹状体中等多棘神经元树突棘形态结构重塑与帕金森病运动防治研究进展

陈平1，2乔德才1刘晓莉1

1 北京师范大学体育与运动学院（北京 100875）

2 吕梁学院体育系（吕梁 830000）

树突棘（dendritic spine）是位于神经元树突分支上的微小功能性突起结构，参与神经元之间信息传递，也被视为中枢神经系统突触结构可塑性的基础。帕金森病（Parkinson's disease，PD）动物模型纹状体中等多棘神经元（medium spiny neurons，MSNs）树突棘形态结构发生异常改变，且与运动功能障碍的出现具有一致性。运动调节基底神经节功能紊乱，有效改善PD行为功能障碍的神经生物学机制可能与纹状体MSNs树突棘形态结构重塑有关。本文拟从纹状体神经元构筑与树突棘形态结构特征、纹状体MSNs树突棘形态结构异常与PD、运动与PD纹状体MSNs树突棘形态结构重塑以及AMPARs介导PD纹状体MSNs树突棘运动依赖性重塑四个方面对纹状体MSNs树突棘形态结构可塑性在PD运动防治中的作用进行综述。

运动 ；帕金森病 ；纹状体；树突棘；谷氨酸及其受体

帕金森病（Parkinson's disease，PD）又名震颤麻痹，由英国医师James Parkinson（1817年）首先描述，被认为是以中脑黑质多巴胺（dopamine，DA）能神经元丢失及纹状体DA递质减少为特征的渐进性神经退行性疾病[1]。PD患者及PD动物模型表现出认知和包括运动迟缓、静止性震颤、肌肉僵直和姿势步态异常等在内的运动功能障碍[2，3]。目前针对PD的治疗仍以药物和手术为主，但治愈率低，副作用大，给患者及家庭都带来难以忍受的痛苦。因此，寻找能够延缓PD进程或预防PD发生的有效方法是目前研究所关注的两个热点问题。

树突棘（dendritic spine）是位于神经元树突分支（dendritic branch）上的微小功能性突起结构，包括大脑皮层椎体神经元、纹状体中等多棘神经元（medium spiny neurons，MSNs）和小脑的浦肯野细胞等，它以不足0.01～0.8 μm3的总体积，容纳了成熟脑组织中90% 以上的兴奋性突触，其高度的形态多样性被认为是中枢神经系统突触结构可塑性的基础[4]。PD动物模型研究发现，纹状体MSNs树突棘形态结构、数量和密度发生异常改变，且与运动功能障碍的出现具有一致性[5]；而一定强度跑台或跑轮运动干预可显著逆转PD动物模型纹状体MSNs树突棘数量和密度丢失，并改善其运动功能[6]。提示运动防治PD的神经生物学机制可能与纹状体MSNs树突棘形态结构重塑有关。

1 纹状体神经元构筑与树突棘形态结构特征

1.1 纹状体神经元构筑

纹状体神经元由约95%的MSNs组成[7]，基于脑区之间联系和化学表型，可将MSNs分为2个亚群，即直接通路（direct pathway）上的MSNs（dMSNs）和间接通路（indirect pathway）上的MSNs（iMSNs）。dMSNs发出轴突直接投射到基底神经节的输出核团，即苍白球内侧部/黑质网状部复合体（GPi/SNr），主要表达Golf蛋白偶联的多巴胺1型受体（D1DR）及P物质（SP）和强啡肽（DYN）；相比之下，iMSNs先投射到苍白球外侧部（GPe），主要表达Gi蛋白偶联的多巴胺2型受体（D2DR）和脑啡肽（ENK）[8]。此外，纹状体还有一少部分MSNs不仅投射到GPe，还投射到GPi/SNr，并且共表达D1DR和D2DR亚型[9]。

纹状体MSNs树突棘不仅是大脑皮层和丘脑的谷氨酸（Glutamic acid，Glu）能神经元轴突输入的主要靶点[10]，同时也接受中脑DA能神经元轴突输入。在大多数情况下，大脑皮层Glu神经元轴突末梢与纹状体MSNs树突棘头部形成突触联系，是皮层-纹状体Glu突触长时程可塑性发生与维持的关键[11-13]；DA能神经元的轴突末梢则与纹状体MSNs树突棘颈部或树突干近段相突触，从而在树突棘水平为Glu和DA能突触之间的相互作用提供了解剖学基础[14]。尽管表达D2DR的iMSNs通常具有更强的兴奋性，表达D1DR的dMSNs具有更多的树突分枝，但两类投射神经元之间一些基本参数却发生高度重叠，很难根据其大体形态或基本电生理特性进行可靠区分[15，16]。

纹状体内无棘中间神经元在数量上远较MSNs少，仅占纹状体神经元总数的5%[17]。在解剖学上，这些无棘中间神经元可以被分为中等大小的γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）能神经元和大胆碱能神经元[18]。中等大小的GABA能中间神经元在组织化学上又可进一步分类为不同的亚型：（a）小清蛋白-阳性；（b）共表达生长抑素（SOM）、神经肽-Y（NPY）和一氧化氮合酶（NOS）阳性；（c）钙结合蛋白阳性[19]；（d）酪氨酸羟化酶（TH）阳性[20]的中间神经元。

1.2 纹状体MMSSNNss树突棘形态特征

1899年，西班牙著名神经生物学家Cajal采用Golgi染色方法，利用光学显微镜在小脑浦肯野神经元的树突上第一次观察到小树枝状附属物，认为它们可能是神经元树突与轴突末端之间的连接位点，并将其命名为树突棘[21，22]。20世纪50年代末，Gray利用电子显微镜技术证实了树突棘与突触超微结构之间的关联。树突棘不仅在密度上具有动态性，在形态上还呈现多样性，且在体条件下90% 的树突棘是兴奋性突触的突触后位点，通常作为突触后成分与投射来的轴突共同构成完整的突触连接[23]。树突棘长度一般在0.5～2.0 μm之间（但海马CA3区椎体神经元上可观察到长度达6 μm的树突棘），体积介于0.01～0.8 μm3之间。一般来说，一个理想、成熟的树突棘通常由两部分组成，一个较细长的、与树突小分支相连的棘颈（spine neck）和一个小的膨大的、与棘颈相连的球状棘头（spine head）。在电子显微镜下看到的树突棘形态不尽相同，依照它们的大小和形状可分为蘑菇型（mushroom）、短粗型（stubby）、细长型（thin）和分叉型（branched）4种类型[24]（图1A）。蘑菇型或短粗型树突棘具有较大的棘头和较长的棘颈，棘头通过树突棘颈部与树突干相连，形成稳固且成熟的突触连接，又被称为成熟的树突棘；分叉型和细长型树突棘通常没有突触的超微结构，故也缺乏稳固且成熟的突触连接，因此称之为不成熟的树突棘[25]。

1.3 纹状体MMSSNNss树突棘超微结构

树突棘超微结构主要由Actin细胞骨架、突触后致密物（postsynaptic density，PSD）和细胞器组成[26]（图1B）。在活细胞内，Actin以球型和纤维型（F-actin）两种形式存在，是细胞的骨架成分。在树突棘头部和颈部，F-actin分别以网状和束状方式构成复杂的网络束来维持树突棘的结构。PSD由许多与信号转导相关的蛋白质组装而成，是突触后信号转导与整合的结构基础。电子显微镜下观察发现，PSD呈电子密度较大的半圆形带状区域。经过离心分离、电泳等技术对其组成鉴定发现，PSD组成包含神经递质受体（如Glu受体）、细胞支架蛋白（如PSD-95）、细胞骨架蛋白（如钙结合蛋白）及调节蛋白等多种组分。此外，树突棘还含有许多细胞器，如多聚核糖体、滑面内质网和胞体小泡等[27]。多聚核糖体通常位于树突棘底部，参与记忆存储的重要神经生理过程[28]，并作为一个半独立的隔室，具有局部的转化能力[29]。而滑面内质网在突触传递过程中调节和优化钙离子信号[30]，神经元的大部分蘑菇型树突棘均包含有大量滑面内质网并形成被称为棘器的层状结构[31]。相比之下，作为细胞能量工厂的线粒体却很少能够在树突棘上观察到，这表明树突棘信号传导所需要的能量可能是由胞体的线粒体通过扩散作用来提供的[32]。

图1 树突棘类型及超微结构示意图

2 纹状体MSNs树突棘形态结构异常与PD

PD状态下纹状体MSNs树突棘丢失的证据首次来源于Ingham等[33]的研究，他们发现6-羟基多巴胺（6-OHDA）偏侧损毁黑质纹状体DA能系统后，纹状体树突棘丢失约20%。后续的研究进一步发现，树突棘丢失与纹状体非对称性Glu能突触总数量相应减少的现象并存，说明PD状态下与丢失的树突棘相连接的Glu能突触前膜可能发生皱缩或变性[34]。Nishijima等[35]利用免疫电镜观察发现，6-OHDA偏侧损毁大鼠纹状体去DA神经支配后树突棘数量、密度也显著降低；Zhang等[36]研究发现，6-OHDA偏侧损毁大鼠纹状体MSNs胞体远端和近端树突上树突棘约丢失40%；Soderstorm等[37]利用高尔基染色的方法得到了同样的结果。Suarez[38]和Antzoulatos[39]等利用免疫电镜和高尔基染色的方法对1-甲级-4苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD小鼠模型的观察发现，纹状体树突长度、分枝数量及树突棘密度均显著降低；Villalba[40]和Smith[41]等利用高尔基染色技术结合3D电子显微镜观察发现，MPTP诱导的非人类灵长类PD模型纹状体树突棘丢失30～50%。Stephens等[42，43]对PD患者纹状体组织尸检也进一步发现纹状体MSNs树突棘丢失现象存在，且树突分枝数量、树突长度及树突棘密度均显著降低。

然而，Day等[44，45]利用细菌人工染色体（BACs）作为克隆载体，建立增强型绿色荧光蛋白（eGFP）标记D1DR和D2DR的转基因小鼠模型，在给予利鲁平处理后发现，DA耗竭后纹状体MSNs树突棘丢失主要发生于iM⁃SNs，而dMSNs树突棘并未发生显著变化，这一研究结果与 Villalba等[40]从6-OHDA模型大鼠上所获得的研究结果一致。Suarez等[46]通过电子显微镜非体视学树突棘计数法对MPTP处理的PD猴模型研究表明，iMSN树突棘数量相对减少，同时伴随dMSN树突棘数量增加。但这些研究结果又与Lee等[47]用高尔基染色方法观察到的PD病人和PD动物模型纹状体dMSNs、iM⁃SNs树突棘数量均丢失的结果不同。另有研究表明，PD病人和PD动物模型纹状体MSNs树突棘丢失的程度具有明显的区域性特征，背侧纹状体树突棘丢失超50%，而腹侧纹状体树突棘的丢失仅为 20%～25%[48，49]。造成上述结果差异的原因可能与实验使用的动物模型、神经毒素、定量方法以及纹状体检测区域不同有关。

有关PD纹状体MSNs树突棘超微结构改变的研究较少。在PD动物模型上发现，纹状体MSNs树突棘超微结构发生改变，表现为PSD厚度增加，穿通型突触数量及比例增多[50]；体积显著增加[51]；棘器的长度和体积大幅度增加，呈片段化，并显著延伸到树突棘的头部，直至到达PSD[52-54]。树突棘超微结构的变化已经被认为是钙浓度改变和蛋白合成增加的证据之一。

3 运动与PD纹状体MSNs树突棘形态结构重塑

在生命的整个阶段，运动或者丰富环境对脊椎动物大脑的形态结构产生积极的影响。Petzinger等[55]研究表明，大强度跑台运动可以使健康小鼠纹状体MSNs树突棘密度、数量、分枝显著增加；Stranahan等[56，57]发现，自主跑轮运动使健康动物纹状体及以外脑区树突棘密度增加；Takamatsu等[58]研究发现，脑出血模型大鼠14天跑台运动干预后纹状体树突长度、分枝、数量及树突棘密度均显著增加。关于运动对PD病人或动物模型纹状体MSNs树突棘形态结构重塑的影响研究较少。William等[59]研究表明，4周大强度跑台运动干预可增加MPTP诱导的PD小鼠模型纹状体树突分枝的长度、数量及树突棘的数量和密度；Shin等[60]研究发现，4周大强度跑台运动可显著增加PD小鼠模型纹状体树突棘数量和密度，与William等研究结果一致；陈巍等[61]采用高尔基染色的方法观察到4周中等强度跑台运动干预可显著增加PD大鼠模型纹状体MSNs树突棘数量和密度，并利用透射电子显微镜观察发现，运动还可使PD大鼠模型纹状体MSNs不对称性突触中穿通型突触的比例显著降低，且MSNs树突棘丢失与PD大鼠运动功能障碍呈正相关。这提示运动可能引起PD动物模型纹状体MSNs树突、树突棘形态结构和功能的重塑。

4 AMPARs介导PD纹状体MSNs树突棘运动依赖性重塑

近年来的研究表明，PD病人或毒素诱导的PD动物模型黑致-纹状体DA耗竭引起皮层-纹状体Glu通路过度激活，突触前Glu大量释放，激活突触后膜上的受体门控离子通道，使大量的Ca2+内流及胞内钙超载[62]。而Ca2+又可作为第二信使，激活Ca2+依赖性蛋白酶，启动胞内一系列信号级联反应，致使细胞骨架蛋白的结构与功能改变，最终通过不同的方式引起树突棘丢失[63]。 因此，Glu的兴奋性毒作用被认为是导致纹状体MSNs树突棘脱落的主要因素之一。

基底神经节内Glu的重要靶点是α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶咗丙酸受体（a-amino-3-hydroxy-5-methy1-4-isoxa-zoleppropionate receptors，AMPARs），它是一种介导快速兴奋性神经传递的Glu受体，其在谷氨酸的兴奋毒作用中越来越被人们重视[64]。AMPARs由4种亚基（GluR1、GluR2、GluR3和GluR4）选择性组装构成同源或异源四聚体，其中GluR2亚基对AMPARs的特性有重要影响。包含GluR2亚基（GluR2-containing）的AMPARs对Ca2+不通透，相反，缺失GluR2亚基（GluR2-lacking）的AMPARs对Ca2+具有较好的通透性[65]。神经元内AMPARs亚基表达和它们之间构成关系的改变可能是精神分裂症、自闭症、成瘾、阿尔茨海默病（AD）和PD等许多神经系统疾病的病理基础[66]。VanLeeuwen[67]等在PD小鼠模型上发现，DA耗竭后纹状体MSNsGluR2亚基缺失的AMPARs显著增加，且与Glu浓度升高相一致；Kintz等[68]研究表明，4周大强度跑台运动干预使PD小鼠模型皮层-纹状体通路突触前Glu释放显著降低，纹状体包含GluR2亚基的AM⁃ PARs蛋白表达、mRNA转录及其丝氨酸880位点磷酸化程度显著增高；陈巍等[69]研究发现，4周中等强度跑台运动使PD大鼠模型纹状体 GluR2亚基表达显著增高。这些研究结果表明，PD状态下纹状体缺乏GluR2亚基的AMPARs表达增加可能会增强Glu信号通路，或许是DA耗竭后纹状体MSNs过度兴奋的原因之一。运动通过增加PD模型动物纹状体包含GluR2亚基的AM⁃PARs表达，起到降低Ca2+内流和抑制Glu驱动的作用。因此，AMPARs亚基构成可能与纹状体MSNs树突棘形态结构重塑有关（图2）。

图2 AMPARs和Ca2+调节纹状体MSNs树突棘形态变化示意图

4 小结

树突棘是接受信息、形成突触联系的重要部位。树突棘形态、大小和数量的动态变化与突触可塑性密切相关。PD纹状体MSNs树突棘形态结构可塑性发生异常改变。运动可使PD动物模型纹状体MSNs树突棘数量、密度以及包含Glu2的AMPARs表达增高。运动可能通过增加纹状体包含GluR2亚基的AMPARs表达，降低Ca2+内流和抑制Glu驱动的作用，达到逆转纹状体MSNs树突棘丢失和改善PD病人行为功能障碍的治疗效果。探索运动对PD纹状体MSNs树突棘形态结构可塑性的影响及参与树突棘形态结构可塑性调控的运动依赖性机制可能是今后PD防治研究的新关注点。

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2016.07.30

国家自然科学基金资助（编号：31571221）

刘晓莉，Email：xiaolil@bnu.edu.cn