经颅磁刺激治疗肝气郁滞型卒中后抑郁机制探讨

李成+陈祥浩+梁晖

[摘要] 目的 探讨基于大脑运动皮层兴奋性（MCE）理论的重复经颅磁刺激（rTMS ）治疗肝气郁滞型卒中后抑郁（PSD）的中西医疗效机制，为临床中医脑病的相关机制研究探索一条新研究思路。方法 整群2015年5月—2016年6月期间就诊福建中医药大学附属人民医院门诊以及住院病人66例，随机分为rTMS加氟西汀治疗组和单纯氟西汀治疗作为对照组各33例，通过对比治疗前后所有病人的汉密尔顿抑郁量表（HAMD评分）、中医肝气郁滞型证候评分以及运动阈值（MT） 的变化以及两组间治疗后左侧MT值变化。 结果 所有纳入研究的PSD病例左侧MT值治疗前均值 （63.56±9.99）%，治疗后（47.84±8.75）%；HAMD评分治疗前（25.67±2.83）分，治疗后（16.56±4.29）分；中医证候积分治疗前（14.72±1.37）分，治疗后（6.59±2.24）分，3组指标治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05），均呈下降趋势。治疗后两组MT值：治疗组（44.52±8.09）%；对照组（51.27±8.16）%。治疗后两组左侧MT值下降组间近似概率，P<0.01。显示rTMS治疗组MT值下降较对照组差异有统计学意义（P<0.05）。结论 左侧MT值和患者抑郁状态、中医证候积分之间呈同步下降趋势，提示左侧大脑MCE降低与PSD的发病有一定的关系；高频rTMS刺激左侧前额叶背外侧皮质（DLPFC）可提高左侧半球MCE，改善患者的抑郁症状和中医证候，这与中医气机升降和平衡理论相似。

[关键词] 经颅磁刺激；卒中后抑郁；肝气郁滞；大脑运动皮层兴奋性

[中图分类号] R5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2016）12（a）-0175-04

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指继发在脑卒中后的一种情感障碍性疾病，主要表现为情绪低落、焦虑不安、对外界事物兴趣减少、失眠等，是常见的中风后并发症，患病率为25%～70%[1]。它不但是一种心境障碍，也在一定程度上影响患者神经功能缺损的恢复、增加死亡率及自杀率。肝气郁滞型PSD是临床上最常见的证型[2]。早期诊断并及时干预对提高患者生活質量有重要意义。现代医学对PSD的病因及发病机制尚不完全清楚。精神病理学认为左、右大脑半球功能异常偏侧化是精神疾病发病的重要环节之一，抑郁症病人的左半球功能减弱[3]。PSD的多种发病机制可能加剧了这种偏侧化。经颅磁刺激（transcranial magneticstimulation，TMS）是一种非侵入性、无痛性的神经系统检测和治疗技术，对中枢神经系统疾病的诊断、评价和监测有重要意义，可提供疾病病理生理机制方面的重要信息。该研究整群选取2015年5月—2016年6月期间，福建中医药大学附属人民医院符合纳入标准的门诊以及住院病人66例，通过对rTMS联合氟西汀治疗肝气郁滞型PSD的疗效观察和MT值变化观测，探讨基于MCE理论的rTMS治疗PSD的中西医作用机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机数字表将66例病人进行简单随机分为治疗组（rTMS+氟西汀组）和对照组（单纯氟西汀治疗组）。66例入组病人中，治疗组脱落2例，对照组脱落3例，最后统计按照治疗组31例和对照组30例。其中治疗组，男17例，女14例；年龄41～70岁，平均（56.48±7.64）岁，平均病程（21.04±3.21）d。对照组，男15例，女15例；年龄44～72岁，平均（61.25±7.27）岁，平均病程（20.48±3.45）d。两组患者一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），具可比性。

1.2 纳入标准

①须同时符合中风病的中、西医诊断标准：西医诊断标准参考《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》[4]；中医诊断标准参考1996年《中风病诊断与疗效评定标准》（试行）[5]；② 同时符合抑郁证西医诊断标准以及肝气郁滞型抑郁症的中医诊断标准：西医诊断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第三版（CCMD-3）；中医郁证辨证诊断依据参考《中医内科学》（新世纪全国高等中医药院校规划教材，周仲瑛主编），肝气郁滞型PSD须具备主证：情绪低落，心绪不宁，胸闷胁胀，悲忧善哭，善太息；③ 脑卒中发病后半个月～1个月内出现抑郁症的患者；④ 按汉密尔顿抑郁量表评定总分≥8分； ⑤ 年龄≥35岁且≤75岁；⑥ 近两周内未服用抗抑郁药物；⑦ 患者自愿，并签定知情同意书。

1.3 排除标准

①不符合上述诊断和纳入标准者；②伴严重失语和血管性痴呆；③既往有严重抑郁障碍或精神病史者；④近两周内有服用抗抑郁药物；⑤ 具有下列禁忌证者：有严重的心血管、肝肾功异常、造血系统或癫痫等疾病，以及其他脏器功能不全等；⑥体内有植入物、刺激器（金属、电子耳蜗、PCI术后、心、脑起搏器）者。

1.4 方法

①常规治疗：根据患者不同的临床病情进行脑卒中常规治疗。② 对照组治疗：口服氟西汀（商品名：百优解，规格： 20 mg，国药准字： J20130010），1次/d，20 mg/次，睡前口服， 2周为一个疗程。③ 治疗组治疗：每个患者均在对照组治疗（口服氟西汀）的基础上加上 rTMS治疗：采用YRD CCY-IA型磁刺激仪进行治疗。刺激部位是：左前额叶背外侧区（DLPFC）；刺激频率：10 Hz高频刺激；刺激强度：80%MT；刺激时间：5 s；刺激个数：50个；间歇时间：35 s；重复次数：22次。单次治疗时间：15 min。每周连续治疗5 d，休息2 d，治疗2周。

1.4 疗效判定标准

治疗前后分别对每位患者进行评价：① 汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分：参照《精神科评定量表手册》第二版进行评分； ② 中医证候评分：根据中医郁证诊断标准及辨证分型（国家中医药管理局颁布.中医病证诊断疗效标准.南京：南京大学出版社；1995，23），重点观察：情绪不宁，胁肋胀满，悲忧善哭，纳差，失眠多梦，大便失调等主要症状，并量化评分，共18分，分值越高病情越重；③ MT值测定（采用 Mills-Nithi 法[6]）：让患者平卧，肌肉放松状态下；使用CCY-IA型磁刺激仪（武汉依瑞德）单次手动刺激模式；将“8”字形线圈的中心放置在初级运动皮层手部相应区（primary motor cortex，Ml）进行刺激；同时使用MEB-2306C肌电诱发电位仪（日本光电）在第一背侧骨间肌使用表面电极记录复合运动电位 （CMP）；在10次刺激中至少有5次在肌电图仪上记录到≥0.05 mV的CMP电位，则此时的强度值即为MT值。

1.5 统计方法

数据采用 SPSS 18.0统计学软件进行分析，计量资料用（x±s）表示，符合正态分布的计量资料采用t 检验，不符合正态分布的计量资料采用秩和检验；计数资料组间有效率比较采用χ2检验。P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后MT值与HAMD、中医证候积分均值变化

所有纳入研究的PSD病例治疗后MT值、HAMD评分、中医证候积分均呈下降趋势，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.2 治疗前后2组左侧MT值比较

治疗后两组左侧MT值比较，双侧近似概率P<0.01。显示rTMS治疗组MT值下降较对照组差异有统计学意义。

3 讨论

PSD发病机制复杂，中西医在诊断以及疗效评价方面多以主观描述为主，缺乏客观量化的指标。TMS及其所建立的运动诱发电位（MEP）技术创立了运动皮层興奋性（motor cortex excitability，MCE）概念[7]。运动阈值（motor threshold，MT）反映神经元细胞的兴奋性高低，常作为衡量MCE的一个客观的电生理指标，具有一定的个体稳定性[8]。rTMS可通过神经可塑性（plasticity）效应改变中枢神经系统兴奋性或活跃性，具有的双向调节大脑MCE的复杂机制[9]。虽然rTMS在临床评测和治疗上取得了显著的疗效，但是其作用机制和临床应用研究尚处起步阶段，针对不同疾病的治疗方案尚存争议，缺乏统一、规范的治疗方案。针对PSD的rTMS治疗方案，循证医学研究结果显示：使用高频（≥5 Hz）刺激左侧DLPFC和/或低频（<5 Hz）刺激右侧DLPFC均有安全有效[10]，高频rTMS治疗起效更快，治疗后第2周末，高频组HAMD评分下降幅度较低频组明显[11]。国内研究多选择低频刺激右侧DLPFC进行治疗。该研究探讨应用中医辨证论治的理论方法，选择高频刺激左侧DLPFC的rTMS方案治疗肝气郁滞型PSD，取得了较好的疗效。PSD 属祖国医学“中风”和“郁证” 的合病范畴，兼有中风和抑郁的特点，“中风”发病在前，“郁证”发病在后。肝郁气滞，气机运行不畅是其基本病机。临床上常见症状也符合肝气郁滞型的主要证候特点。中医认为气机与情志关系最为密切，如气升太过急躁易怒，气机郁结精神抑郁。脑为“元神之府”又为人体气机升已而降的转折点，肝与脑在气机升降方面关系密切，“肝藏魂”，七情过度使肝气冲逆或肝气郁滞，导致气机紊乱发生神志病，如《灵枢·本神》云：“喜乐者，神惮散而不藏。愁忧者，气闭塞而不行。盛怒者，迷惑而不治。”气机升降失调在病理上表现为气机升降太过与不及，类似精神疾病左、右半球异常偏侧化假说，抑郁症左半球MCE较右半球和正常人降低，抑郁症患者左侧的MT值比右侧高（7.30±11.41）%，正常对照组左侧的MT值比右侧低（11.02±16.0）%。异常偏侧化程度与抑郁症状严重程度相关[12]。卒中造成左侧PFC功能弱化和top-down连接功能减低，这可能是导致患者正性情绪体验降低，负性情绪体验增加的生物学因素[13]。Lefaucheur等[14]研究抑郁症患者左侧的MT值（75.97±2.20）%，高频rTMS刺激左侧DLPFC治疗2周后MT值下降（47.47±9.34）%（P<0.05），显示高频rTMS刺激可降低MT值，增高MCE，兴奋左侧大脑半球，纠正抑郁症患者的异常半球功能偏侧化。在以MT值作为PSD疗效观测指标的临床研究较少，该研究数据显示：治疗前两组左侧MT值比较，差异无统计学意义（P<0.05）；治疗后rTMS治疗组MT值（44.52±8.09）%较对照组MT值（51.27±8.16）%下降更为明显（P<0.05），显示高频rTMS可提高MCE，降低MT值。该研究选择刺激部位左侧DLPFC，是认知和情绪调节回路的关键脑区，也是足厥阴肝经在头面部的循行的位置，正是遵循“左升右降”的气机运行理论，能条畅气机以达到疏肝解郁的目的，这与针刺治疗抑郁症的作用机制类似[15]。治疗后左侧MT值与中医证候积分、HAMD呈同步下降趋势（治疗前后均值变化P<0.05）。研究结果显示随着患者左侧MT值下降，左侧大脑MCE增加，患者的抑郁状态改善和中医证候严重程度减轻。

综上所述，基于大脑MCE理论的rTMS治疗肝气郁滞型PSD的中西医疗效机制的探讨，为rTMS治疗方案的制定以及临床中医脑病的相关机制研究开辟一条新研究思路。

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（收稿日期：2016-09-07）