胰升血糖素样肽—1对肥胖糖代谢异常患者月经周期的调节作用及机制

王绘+万丽丽+高玮

摘要：目的 观察胰升血糖素样肽-1在降糖、降体重治疗的同时所带来的额外获益即胰腺外作用，对月经周期的影响。方法 新诊断的女性肥胖的糖代谢异常患者，选取其中伴有月经紊乱的患者44例，随机分为利拉鲁肽组及二甲双胍组。利拉鲁肽组睡前皮下注射利拉鲁肽0.6 mg/d，1 w后增至1.2 mg。二甲双胍组口服二甲双胍0.25 tid，1 w后加量至0.5 tid。观察两组治疗前后血糖、血脂、BMI、HOMA-IR及月经紊乱的改善情况。结果 两组在12 w的治疗后，FBG、HbA1c、BMI、HOMA-IR都得到明显的改善（P<0.01﹚，但利拉鲁肽组优于二甲双胍组（P<0.05﹚；除此以外，利拉鲁肽组在血脂及月经紊乱方面有着更为明显的改善，TG下降（P<0.05﹚，LDL-c明显下降（P<0.01﹚，月经紊乱改善（P<0.01﹚，痛经缓解。结论 利拉鲁肽在降糖、降体重的同时，还能改善血脂，缓解胰岛素抵抗，进而改善月经紊乱。

关键词：胰升血糖素样肽-1；胰腺外作用；肥胖；月经紊乱

Abstract：Objective This study mainly focuses on observing the influences that the extrapancreatic effects has on menstrual cycle，which are the extra benefits of the glucagon-like peptide-1 when it is used for the cure of decreasing the blood sugar and the weight.Methods From the hyperpimelic women whose are diagnosed as having abnormal glycometabolism，the study selects 44 women whose also have the menstrual disorder.And they are randomly divided into two groups，one is called liraglutide group and the other is called metformin group.In the group of liraglutide，each of them is injected 0.6mg liraglutide under the skin before sleep every day，and the dosage is added to 1.2 mg one week later.Meanwhile，in the group of metformin，each patient take 0.25tid metformin orally，and the dosage is added to 0.5tid one week later.And then，for the two groups，we will observe the improvement of the blood sugar，the blood fat，the BMI，the HOMA-IR and the menstrual disorder before and after the treatment.Results After 12 weeks of the cure for the two groups，FBG，HbAlc，BMI and HOMA-IR gets great improvements（P<0.01），but the result of the group of liraglutide is better than the group of metformin （P<0.05）.In addition，in the group of liraglutide the improvements of the blood fat and the metformin are more obvious，the TG decreases（P<0.05），the LDL-c decreases obviously（P<0.01），and the menstrual disorder gets improvement（P<0.01），the menalgia has release.Conclusion The conclusion of the study is that when the liraglutide is used to decrease the blood sugar and weight，meanwhile，it can improve the blood flat and release the resistance to the insulin，and then improves the menstrual disorder.

Keywords：Glucagon-like Peptide-1；Extrapancreatic effects；Obesity； Menstrual disorder

近20年來，中国人以令人膛目的速度迅速“胖”了起来。肥胖是糖尿病甚至是闭经、不孕的一个重要病因。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物的问世，为肥胖的2型糖尿病患者带来了新的希望，其不仅可降低空腹血糖（FPG）及餐后2h血糖（2hPG），而且有显著减轻体重、抑制食欲及保护胰岛B细胞功能等多重作用。女性肥胖的糖代谢异常患者在进行降糖治疗的同时，不仅观察到体重的下降，还观察到了月经的改善。本文通过44例患者的观察，对其机理进行探讨。

1资料与方法

1.1一般资料 2013年7月～2015年1月在我院门诊及住院的女性肥胖的新诊断糖代谢异常患者，选取其中伴有月经紊乱的患者44例。本研究对象获得亭湖区人民医院伦理委员会批准，入选者均签署知情同意书。纳入标准：①符合1999年WHO糖代谢状态分类中空腹血糖受损（IFG）、糖耐量减低（IGT）及糖尿病（DM）的诊断标准。②18～55岁育龄女性，有月经紊乱（包括月经不规律、月经稀发、量少或闭经）。③体重指数（BMI）>25 kg/m2。④空腹血糖（FBG）<11.1 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）<9.0%。排除标准：①1型糖尿病，妊娠糖尿病，计划妊娠的、哺乳期糖尿病，其他类型糖尿病，糖尿病急性并发症。②肝肾功能异常，既往有急慢性胰腺炎，糖尿病胃轻瘫，使用过激素类药物者。③有肿瘤病史及家族史。④妇科检查子宫及双附件无异常。⑤所有病例经妇科B超及实验室检查除外妊娠及继发性肥胖。

1.2方法 将研究对象根据随机数表法分为利拉鲁肽组及二甲双胍组，每组各22例，两组受试者的年龄、BMI、HbA1c等基线情况差异无统计学意义。两组均进行相同的饮食及运动；不使用其他影响血糖的药物；维持原降压、调脂治疗方案。利拉鲁肽组年龄（33.80±5.71）岁，BMI（32.35±2.76）Kg/m2，HbA1c（7.40±0.71）%；每日睡前皮下注射利拉鲁肽（18 mg/支，丹麦诺和诺德公司）0.6 mg，1 w后增至1.2 mg。二甲双胍组年龄（34.00±8.91）岁，BMI（31.01±2.19）kg/m2，HbA1c（7.32±0.77）%；口服二甲双胍0.25 tid，1 w后加量至0.5 tid。于治疗前及治疗后12w，测量全部对象的體重、血压。晨起空腹抽取静脉血，测定FBG、2hPG、血脂（干化学法）、HbA1c（免疫比浊法）。空腹胰岛素（Fins）（化学发光法）。稳态模型计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=（FBG×Fins）/22.5。记录月经周期、低血糖次数及可能与用药相关的不良反应。

1.3统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件处理，计量资料（x±s）表示，治疗前后采用配对样本t检验，组间差异采用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组一般临床资料的比较治疗前两组在年龄、体重、血糖、血脂、月经周期等方面的比较差异无显著性（P>0.05），见表1。

2.2两组治疗前后各项指标的比较 两组在治疗12 w后，FBG、HbA1c、体重、血脂、HOMA-IR等都明显改善，利拉鲁肽组明显优于二甲双胍组；与治疗前相比，利拉鲁肽组月经周期明显缩短，月经稀发改善，有痛经者痛经改善，而二甲双胍组月经紊乱改善不明显，组间比较差异有统计学意义，见表2。

2.3两组不良反应情况的比较 利拉鲁肽组有15例出现恶心、纳差、嗳气、泛酸、腹泻等不良反应，用药初始及刚加量时明显，随用药时间的延长或暂停1 d后再使用时上述不良反应明显缓解或消失。二甲双胍组有5例出现恶心、腹痛、腹泻等不良反应，减量后不良反应缓解。两组均未出现低血糖事件，无因不良反应而退出试验者。

3 讨论

T2DM患者常合并体质量增加，特别是腹型肥胖更为多见，而腹型肥胖将导致脂质代谢异常、内脏脂肪增加、高血压、冠心病、脑卒中等一系列心脑血管并发症。肥胖者还存在血清高瘦素水平及瘦素抵抗现象。瘦素有抑制中枢神经肽Y（NPY）分泌的作用，NPY下降可导致摄入减少，引起体重下降，肥胖者由于瘦素抵抗，血清瘦素水平升高，抑制下丘脑GnRH分泌，升高的瘦索还可以直接抑制卵巢性激索的合成，从两个方面干扰生殖内分泌功能[1]。超重/肥胖本身可以导致胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症。IR的存在使血糖有升高的趋势。高胰岛素血症可直接提高卵巢雄激素的生物合成；也可作用于下丘脑或垂体使LH浓度升高从而间接提高LH介导的卵巢雄激素分泌；还能抑制肝脏合成胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBP-1）继而导致游离的IGF-1增多并进一步加剧局部高胰岛素环境[2]。高雄激素血症又能进一步加重IR形成恶性循环并导致月经紊乱及不排卵。GLP-1类似物能够明显降低体质量和腰围，减少内脏脂肪的堆积，从而延缓糖尿病患者心脑血管事件的发生，带来降糖之外的获益[3]。GLP-1对T2DM患者的作用， 有研究认为[4]是通过提高AC3水平达到减低体质量的目的。瘦素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，其分布广泛，在调节机体能量平衡、维持动物正常的发情周期、促进免疫、提高乳蛋白含量和防治人类的心血管疾病等生理、病理多方面发挥着重要的作用[5]。一项关于瘦素在闭经、不孕症的作用研究显示[6]，血清高瘦素与闭经、不孕关系密切。血清瘦素水平与BMI 呈正相关，BMI 越高，血清瘦素水平越高。另有研究显示[7]，IFG与T2DM患者的瘦素和胰升血糖素比正常人高，T2DM患者的瘦素水平与BMI，HOMA-IR呈正相关。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，延缓胃排空，促进β细胞修复和增殖。然而，GLP-1对T2DM患者的益处不仅局限于对胰腺的作用，由于GLP-1受体存在于多个脏器，如肝脏、脂肪组织、胃肠道、肾脏、心血管及中枢神经系统等，GLP-1在多种器官组织中发挥作用。在细胞实验中观察到，GLP-1可以通过作用于GLP-1受体，剂量依赖性地促进3T3-L1前脂肪细胞和成熟脂肪细胞的分解。具有IR的肥胖者的内脏脂肪组织中GLP-1受体在mRNA水平和蛋白水平都有所升高，脂肪组织中的GLP-1受体对存在IR的肥胖者的脂肪组织稳态平衡有积极的意义。减肥手术后观察到IR明显改善的肥胖人群，其脂肪组织中GLP-1受体表达明显增高，证实GLP-1对于改善肥胖患者的IR状态具有一定作用[8]。

在本研究中，对初诊肥胖的糖代谢异常患者，在进行生活方式干预的基础上，使用利拉鲁肽或二甲双胍都能降糖、降体重、减轻胰岛素抵抗，但利拉鲁肽的作用更明显，同时还有降脂作用，更重要的是在利拉鲁肽组还观察到由于患者体重的下降，胰岛素抵抗的缓解，在改善血糖、血脂的同时改善了月经紊乱，有痛经的患者痛经亦缓解了。由于本研究样本量有限，胰升血糖素样肽-1治疗的胰腺外作用-对月经紊乱的改善的有效性、安全性及机制，还有待于进一步研究观察。

参考文献：

[1]张红云，覃庆锋.青春期肥胖伴月经失调18例分析[J].中国妇幼保健，2006，21（7）：1012.

[2]陆湘，汪玉宝.胰岛素抵抗、瘦素与多囊卵巢综合征[J].中国全科医学，2004，7：127.

[3]张伟，马维青.胰高糖素样肽1类似物对2型糖尿病患者体质量的影响及作用机制研究进展[J].山东医药， 2015， 55（31）：92-95.

[4]阳柳雪，夏宁，覃保瑜，等.GLP-1对T2 DM患者胰岛素抵抗和血清Ⅲ型腺苷酸环化酶水平的影响.山东医药，2013，53（27）：48-50.

[5]王春艳，杜瑞平，张兴夫，等.瘦素及其生理功能概述[J].动物营养学报，2012，24（3）：423-427.

[6]张爱臣，冷维春，任丽华.瘦素在闭经、不孕症的作用研究[J].中国实验诊断学，2009，13（3）：374-376.

[7]王亚林，皱蓉，于瑞萍，等.空腹血糖受损及新诊断的2型糖尿病患者血清瘦素及胰升血糖素的临床研究[J].中国糖尿病杂志，2012，20（9）：646-647.

[8]母义明.胰升血糖素样肽-1治疗的胰腺外作用研究进展[J].中国糖尿病杂志，2013，21（11）：1051-1053.

编辑/翟辰万