阿片类药物相关便秘的中西医研究进展

曹尚美

（漯河市中心医院·462000）

阿片类药物相关便秘的中西医研究进展

曹尚美

（漯河市中心医院·462000）

疼痛是一个世界范围内的难题，而如何控制疼痛便成为了各学科共同面对的问题[1]，阿片类药物在慢性疼痛特别是癌痛治疗中是不可或缺的，随着对疼痛管理认知水平的提高，疼痛已得到越来越多的重视，阿片类药物的使用率也越来越高，WHO癌痛三阶梯止痛的指导性文件中，中重度癌痛均用阿片类药物。阿片类药物相关肠道功能障碍（opioid-induced bow-eldys function，OIBD)十分常见，其中包括恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹部痉挛和阿片类药物相关便秘等[2]。阿片类药物相关便秘(opioid-induced consti-pation，OIC)是最为常见的消化道不良反应，在应用阿片类药物后随时可能发生，且不会逐渐耐受。研究显示，OIC的发生率在41%～81%[3-5]，在东方人中发生率更高，达80%～90%，随剂量增加便秘程度也逐渐加重。有时还因便秘未得以解除而不得不停用阿片类药，带给患者极大痛苦。尽管临床上在用阿片类药物时都常规预防性地给予通便措施，但几乎所有长期服用阿片类药物的患者都有便秘。便秘作为癌症患者使用阿片类药物镇痛治疗中最常见的不良反应，其不仅出现于应用阿片类药物的初期，而且持续存在于应用阿片类药物的全过程，成为阿片类药物镇痛治疗的障碍，严重影响疾病的治疗及患者的生活质量。如处理不当，患者会出现情绪异常、恶心呕吐，甚至发生麻痹性肠梗阻威胁生命，因此，药源性便秘是肿瘤患者亟待解决的问题之一[6]。而本文将从中西医角度探讨阿片类药物的作用机理及应对措施。

1 关于阿片类药物引发便秘的机制探究

1.1.1 古代中医对阿片的认识 阿片，为罂粟科罂粟属植物，历代本草中的常用名有阿芙蓉、鸦片、罂粟、罂子粟、御米、米囊等[7]；其入药部位主要为种子、罂粟壳以及从罂粟壳中割取的生鸦片和经再加工的熟鸦片[8]。

1.1.2 对性味的认识 古代医家对罂粟性味的认识主要有性温、性寒及有毒、无毒之别。如明代《本草纲目》言阿芙蓉“酸，涩，温，微毒”[9]。《本草求真》亦将其列入收涩类之温涩药，言其能“通治虚寒百病”[10]。而更多的本草著作将罂粟归为寒性药。如《本草汇言》记载罂粟米与罂粟壳“味酸涩，气寒，无毒”，且将罂粟米定为“清热消痰，润燥结之药”，有“如无热疾痰疾者，勿多食也，否则有伤脾冷胃之咎”的记载[11]。《本草辑要》亦言其“酸、涩，微寒”[12]。《本草述钩元》将罂粟分为御米、壳、阿芙蓉分别介绍，言：“御米，气味甘平，性寒。主行风气，逐邪热”“壳，味酸湿，气微寒”“阿芙蓉，气味与粟壳同”[13]。《滇南本草》亦云：“粟壳，味甘、涩，性寒”[14]。

1.1.3 对功效的认识 古代医家对罂粟功效的认识基本是一致的。诸家本草大都言其性涩，有敛肺、涩肠、涩精的作用，可用于止咳、止痢、止遗。如宋明孝宗时期修订的官修本草《御制本草品汇精要》所载“其壳性涩，固有涩肠敛肺之功”[12]。《本草纲目》则云“主治：泻痢脱肛不止，能涩丈夫精气”[9]。《滇南本草》亦云：“粟壳……主治收敛肺气，止咳嗽，止大肠下血，止日久泻。

1.1.4 OIC中医学发生机制 钟敏钰[15]等认为阿片类药物辛香苦涩，被人体吸收后会直接耗损气、血、津液，扰乱人体阳气的正常运行，加重肿瘤患者的气虚、血虚、津亏，导致脾胃运化失司，津枯肠燥，大肠传导乏力，大便秘结，反复难愈。

古人对阿片性温性寒说法不一，但都提到阿片性味酸，涩，这是古人对阿片性味共同的认识，其涩肠功效正是引起便秘的原因。

1.2 现代医学OIC发生机制

阿片类药物作用于中枢神经的μ，κ，δ受体发挥镇痛作用；而位于中枢神经的μ受体同时也存在于胃肠道，阿片类药物对胃肠道的受体的作用则是OIC的主要原因[16]。阿片类药物的作用靶点μ受体在人类胃肠道肌层黏膜下层的神经元以及黏膜固有肌层的免疫细胞中广泛分布[17]。阿片类药物通过对上行兴奋性神经元的受体产生作用，来抑制乙酰胆碱的释放，进而抑制胃肠道平滑肌的收缩；通过对下行神经元的μ受体产生作用，来抑制舒血管肠肽和一氧化氮的释放，进而抑制胃肠道蠕动时平滑肌的松弛[18-19]。阿片类药物作用于胃肠道神经元μ受体，通过减少胃胆胰腺及肠道消化液的分泌增加对大肠粪便水分的吸收抑制胃蠕动和排空阻碍小肠和大肠的推进增加非蠕动平滑肌紧张并加强肛门括约肌收缩等作用引发OIC[20]随着用药时间的延长，OIC发生率逐渐增加，一项研究显示长期使用阿片类药物治疗的癌痛患者OIC发生率高达81%[21]。

2 治疗

2.1 中医药治疗

2.1.1 中药汤剂治疗 韩金凤[22]等对108例使用过阿片类镇痛药（包括硫酸吗啡缓释片、盐酸羟考酮缓释片）的癌痛患者分别应用麻仁软胶囊及癌痛承气汤（大黄6g，肉苁蓉30g，枳实12g，厚朴12g，玄参20g，莱菔子10g，生地黄20g，杏仁10g）加以治疗，前者总有效率达87.03%，后者总有效率达到94.44%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。林丽珠等[23]对200例服用盐酸羟考酮缓释片所致便秘患者进行研究，将便秘辩证分为：热结型、气虚型、血虚型、阳虚型，根据中医证型结果分别采用如下治疗，基本方：小承气汤合增液汤：大黄5～10g(后下)，厚朴10～15g，枳实10～15g，玄参15g，生地黄20g，麦冬15g。热结者：加蒲公英15～30g，金银花10～20g；气虚者：加黄芪15～30g，党参15～30g；血虚者：加制首乌20～30g，熟地黄20～30g；阳虚型：加肉苁蓉15～30g，当归10～20g。每天一剂，水煎煮为150ml，饭前服用，复渣再煎。治疗后中药组痊愈42例，显效81例，有效64例，无效13例，总有效率为93.5%。郭廷东[24]等选择128例因癌痛服用阿片类镇痛药所致气滞型便秘的患者，给予自拟方芍黄通便合剂（木香、槟榔、枳壳(炒)、陈皮、青皮(醋炒)、香附(醋制)、三棱(醋制)、黄连、黄柏(酒炒)、大黄），总有效率为80．65%。

中药汤剂使用频率最高的中药为生大黄，其次为槟榔、枳实。据药理研究证实:大黄可刺激大肠增加推进性蠕动，促进其排便，保护肠黏膜，并通过排出细菌，抑制细菌的DNA合成，减除肠道细菌。同时大黄对葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等分别具有程度不同的抗菌和抑菌作用。枳实、槟榔有行气导滞、通腑之作用，现代医学研究证实其均能显著的加强胃肠道平滑肌收缩强度和收缩持续时间[25]，从而对消化产生一定的促进作用。故运用大黄、枳实、槟榔配伍诸药，切中病机，达到行气泻热通便之功。

2.1.2 中成药治疗 治疗便秘的中成药种类较多，如具有清热通便作用的复方芦荟胶囊、新清宁片等，具有润肠通便作用的麻仁润肠丸、麻仁滋脾丸、麻仁软胶囊、芪蓉润肠口服液等，以及具有理气通腑作用的四磨汤口服液、六味安消胶囊等[6]。王曙光[26]等对应用奥施康定后产生便秘的50例肿瘤患者分别应用酚酞片及院内制剂安中通便胶囊（麻仁、栝蒌仁、大黄、枳实、厚朴、肉苁蓉）加以治疗，安中通便胶囊组24，48，72h内排便例数分别为4，14，5例，总有效率为92%；酚酞组24，48，72h内排便例数分别为6，16，2例，总有效率为96%。安中通便胶囊组无腹痛和稀水样便，耐受性好；酚酞组有5例出现稀水样便、腹痛症状，减少剂量对症治疗后好转。

2.1.3 穴位贴敷 杨菊莲[27]等认为中药汤剂大多味苦，不和于胃，容易出现胃肠道反应，增加患者不适，对于不能耐受中药汤剂的患者可以选择穴位贴敷。其对35例应用阿片类止痛药患者给予辨证施护脐疗法，根据患者的证型选择不同的外敷药物，进行天枢穴及神阙穴贴敷，总有效率85.71%。符爱霞[28]等对40例在应用阿片类药物后引发的便秘给予肠通贴（本院自制中药贴剂，主要成分为木香、枳壳、槟榔、乌药等制成膏状置于穴贴中）贴敷，取穴：天枢、大肠俞、支沟、大横，总有效率92.5%。蔡亚红[29]对40例口服止痛药物美施康定片引起的便秘采用大黄粉敷脐治疗，显效26例，有效10例，无效4例，总有效率为90%。林翠丽[30]等采用艾盐包热熨配合穴位贴敷（将100g大黄粉用白凡士林调成膏状，大黄膏适量贴敷于神阙穴，外用塑料薄膜敷贴覆盖，然后自制的艾盐包在神阙、天枢热熨20min）治疗41例奥施康定所致便秘者。总有效率为90.2%。

从经络学说来看，脐部为机体经络的中枢，神厥穴位于任脉，总司人体诸经百脉，同时脐为冲脉循行之所，与百脉相通。中药脐敷可调节人体阴阳平衡，减少气血耗散，调节阴阳，减少水肿，有效调节胃肠功能紊乱，温阳降逆。综合来看，中药脐敷可收敛止汗、通窍泄水、温通利尿、温阳行气、和胃降逆[31]。

2.1.4 中药灌肠 李晨等[32]选择60例因服用阿片类止痛药引起的便秘患者，治疗组30例用涤肠汤，对照组30例用甘油灌肠剂。结果：治疗组与对照组总有效率分别为93．33%和67．67%，治疗组优于对照组(P＜0．05)。

2.2 西医治疗

临床上常应用一些非处方缓泻药，包括刺激性泻药(番泻叶比沙可啶等)大便软化剂(多库酯钠胶囊剂)，容积性泻药(镁盐聚乙二醇等)以及灌肠剂最终使用阿片类药物拮抗剂(甲基纳曲酮纳洛醇醚)，阿片类药物联合制剂(羟考酮/纳洛酮)，促分泌药物(鲁比前列酮)等来缓解。

3 小结

综上所述，阿片类止痛药作为癌痛患者的常用药，便秘经常出现，且顽固不愈，加之各种伴随症状影响了肿瘤患者的生活质量。中医药治疗阿片类药物所致便秘效果显著，近几年报道的有效率在80.5%至94.4%之间，在治疗便秘的同时可改善患者的全身状况，提高生活质量，这是单纯使用西药所难以达到的。中医药治疗便秘手段灵活多样，有中药汤剂、中成药、针灸、推拿穴位贴敷等等可供选择。轻度便秘患者可以通过，改善生活习惯，口服中药改善症状；重度的可配合针灸、推拿、中药灌肠等治疗手段；不能服用口服药的患者可以采用外用穴位贴敷、灌肠等方式。这些方法操作简便，疗效确切，安全性好，易于被患者接受，值得在临床上推广应用[33]。

[1] COUSINS MJ LYNCH ME．The declaration montreal: access to pain management is a fundamental human right[J]．Pain，2011，152(12):2673 － 2674．

[2] LEPPERT W．Emerging therapies for patients with symptoms of opioid-induced bowel dysfunction[J]．Drug Des Devel Ther，2015，9:2215 － 2231．

[3] KOMURCU S，NELSON KA，WALSH D，et al．Gastro intestinal symptoms among in patients with advanced cancer[J]．Am J Hosp Palliat Care，2002;19(5):351－ 355．

[4] BELL TJ，PANCHAL SJ，MIASKOWSKI C，et al．The prevalence，severity and impact of opioid-induced bowel dys function:results of a US and European Patient Survey (PROBE 1)[J].Pain Med，2009，10(1):35 － 42．

[5] KALSO E，EDWARDS JE，MOORE RA，et al．Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety[J]．Pain，2004，112(3):372 － 380．

[6] 王莉娜，刘杰，李道睿，等.阿片类药物所致便秘的中医治疗现状[J].中国中西医结合外科杂志，2010,16（1）：116-118.

[7] 陈藏器著．闫志安，肖培新校注．本草拾遗[M]．安徽：安徽科学技术出版社，2002：317.

[8] 郑金生．从唐代底野迦到宋代人工牛黄[J]．中成药研究，1982，5（2）：34.

[9] 李时珍．本草纲目[M]．北京：中国中医药出版社，1998：638.

[10] 黄宫秀著．王淑民校注．本草求真[M]．北京：中国中医药出版社，2008：74．

[11] 倪朱谟．本草汇言[M]．北京：中医古籍出版社，2005：534.

[12] 林玉友．本草辑要[M]．北京：中国中医药出版社，2015：150.

[13] 杨时泰著．黄雄，崔晓艳编著．本草述钩元[M]．山西：山西科学技术出版社，2009：511－512．

[14] 兰茂著，于乃义，于兰馥．滇南本草[M]．云南：云南科学技术出版社，2004：41．

[15] 钟敏钰，胡作为，黄琳，等．耳穴贴压联合强阿片类药物治疗中重度癌痛50例疗效观察[J]．中医杂志，2012，53（13）：1123－1125．

[16] GALLIGAN JJ，AKBARALI HI．Molecular Physiology of Enteric Opioid Receptors[J]．Am J Gastroenterol，2014，2(1):17－21．

[17] KURZ A，SESSLER DI．Opioid-induced bowel dysfunction:pathophysiology and potential new therapies[J]．Drugs，2003，63(7):649－ 671．

[18] STERNINI C.Receptors and transmission in the braingutaxis: potential fornovel therapies．III．Mu-opioid receptors in the enteric nervous system[J]．Am J Physiol Gastro intest Liver Physiol，2001，281(1):8 －15．

[19] STERNINI C，PATIERNO S，SELMER IS，et al．The opioid system in the gastrointestinal tract[J]．Neurogastroenterol Motil，中国新药杂志2015年第24卷第18期2004，16(Suppl 2):3－16．

[20] PAPPAGALLO M．Incidence，prevalence，and management of opioid bowel dysfunction[J]．Am J Surg，2001，182(5A Suppl):11S－18S．

[21] KOMURCU S，NELSON KA，WALSH D，et al．Gastrointestinal symptoms among inpatients with advanced cancer[J]．Am J Hosp Palliat Care，2002;19(5):351－ 355．

[22] 韩金凤刘春香.癌痛承气汤治疗阿片类药物引起便秘108例疗效观察[J]．吉林中医药，2013，33（1）：57-59.

[23] 林丽珠；陈昌明；张恩欣；；中医汤药规范化治疗阿片类药物所致便秘多中心、开放性临床研究[A]；2013年全国中医肿瘤学术年会论文集[C]；2013年.

[24] 郭廷东等. 芍黄通便合剂治疗阿片类药物所致气滞型便秘的疗效观察[J]. 西部医学，2017，29（3）:399-402.

[25] 邹百仓，魏兰福，魏睦新.槟榔对功能性消化不良模型大鼠胃运动的影响[J].中国中西医结合消化杂志，2003，11(1):6.

[26] 王曙光，张东伟，安中通便胶囊治疗阿片类药物所致便秘的临床研究[J]．安徽中医学院学报，2009，28（3）19-20.

[27] 杨菊莲等．辩证施护脐疗法用于阿片类药物所致便秘的效果评价[J].江西中医药大学学报，2016，28（5）：56-58.

[28] 符爱霞等. 肠通贴穴位贴敷治疗阿片类药物所致便秘疗效观察[J].浙江中西医结合，2013，23（10）：810-812.

[29] 蔡亚红.大黄粉敷脐防治阿片类药物相关便秘的临床观察[J].浙江实用医学，2012，17（1）:73.

[30] 林翠丽，方晓等.艾盐包热熨配合穴位贴敷治疗老年阿片类药物相关便秘疗效[J]．上海针灸杂志，2014，33（11）：1026-1027.

[31] 张伟.半夏泻心汤加味研末脐敷对化疗后呕吐的作用[J]．陕西中医，2013，34（6）:754-756.

[32] 李晨.涤肠汤灌肠治疗阿片类药物所致便秘疗效观察[J]，实用中医药杂志，2014，30（1）：10.

[33] 张翔.阿片类药物所致便秘的中医治疗概况[J].中医中药，2013，43：260-261.