乳腺癌术后辅助化疗前后HER-2表达改变1例

樊鑫鑫 吕慧芳 陈贝贝 朱彩华 赵青芳 关露露 马一杰 陈小兵

(郑州大学附属肿瘤医院 消化内科二病区 河南 郑州 450000)

·案例报道·

乳腺癌术后辅助化疗前后HER-2表达改变1例

樊鑫鑫 吕慧芳 陈贝贝 朱彩华 赵青芳 关露露 马一杰 陈小兵

(郑州大学附属肿瘤医院 消化内科二病区 河南 郑州 450000)

乳腺癌；化疗；HER-2；表达

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有120万新发乳腺癌患者，约有50万患者死亡。在我国，每年新诊断为乳腺癌的患者已增至近17万人，死亡人数近4万[1]，不仅严重威胁着女性的健康和生活质量，而且给全球卫生系统带来沉重的负担。复发和转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因，对于转移性乳腺癌的治疗一直是乳腺癌治疗的前沿课题[2]。雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER-2)是指导乳腺癌治疗的重要生物学指标，HER-2是乳腺癌的预后指标和药物治疗效果的预测指标[2]。在为乳腺癌患者制定治疗方案前，必须首先明确患者ER、PR和HER-2等肿瘤生物学特征。过去对ER、PR及HER-2状态的评估是根据乳腺癌原发病灶的表达情况，而并不把对转移灶ER、PR、HER-2的评估纳入考虑范畴。越来越多的报道显示，乳腺癌原发灶和转移灶HER-2受体表达存在一定差异性[2]。HER-2受体表达可随着肿瘤的进展发生动态改变，也可因前期治疗而发生改变。近期郑州大学附属肿瘤医院消化内科二病区收治1名乳腺癌患者，其原发灶治疗前HER-2基因表达状态与治疗后转移灶HER-2基因表达状态不同，对其进行化疗联合靶向治疗后，近期疗效好，病情稳定。现报道如下。

1 病例介绍

患者女，45岁，9 a前无意中发现右乳一大小约7 mm×7 mm质硬、无痛性肿块，不伴乳头溢液，不伴乳头、乳晕异常，无皮肤改变。患者既往体健，无烟酒嗜好，无家族性肿瘤病史。未扪及浅表淋巴结肿大，心、肺、腹部体格检查正常。完善相关检查，诊断为“右乳癌”，排除手术禁忌后，在郑州大学附属肿瘤医院行“右乳癌根治术”。术后病理示：(右乳)送检组织内少量腺上皮不典型增生，纤维腺瘤，增生病；乳头皮肤未受累；淋巴结：腋下1/9。免疫组化：ER(+/-)、PR(-)、Her-2(++)、PS2(-)。术后恢复可。术后按照“环磷酰胺0.8 g d1+表阿霉素120 mg d1+氟尿嘧啶0.75 g d1、d8”方案化疗6个周期。2010年5月来院复查CT示：右侧第2、4、5肋软骨周围结节，考虑转移；双肺下叶结节，转移待排。考虑病情进展，改行“紫杉醇120 mg d1、d8+顺铂30 mg d1～4”方案化疗4个周期。4个化疗周期结束后行CT检查提示病情稳定。2010年8月至2014年3月口服“他莫昔芬10 mg bid”内分泌治疗，并于2010年9—12月在放疗科予35次局部放疗(具体不详)。2014年3月复查CT示：①“右乳癌术后”改变；②左乳外上象限结节，性质待定，建议进一步检查；③右肺少许条索，较前范围缩小；④脂肪肝较前好转。考虑病情稳定。于2014年4—7月口服“来曲唑 2.5 mg qd”内分泌治疗。2014年7月无意中发现胸壁一大小约3 mm×5 mm无痛、质硬肿块，行细针穿刺示：细胞学考虑腺癌可能性大，镜下见少数变性的异性细胞，必要时活检证实。考虑病情进展。排除化疗禁忌后，于2014年7—10月改行“吉西他滨1.8 g d1，1.6 g d8”方案单药化疗4个周期，过程顺利。2014年10月复查CT示：①右乳癌术后改变，较前变化不大,前胸壁皮肤软组织结节，与前相仿；②左乳多发结节，与前相仿；③双肺多发小结节，左肺下叶后基底段病灶新见，余与前相仿。行“左乳病灶穿刺活检术”，术后病理示：(左乳)浸润性癌，非特殊型。免疫组化示：ER(-)、PR(-)、CK65(-)、EGFR(-)、Her-2(+++)。结合患者病史及免疫组化结果，诊断为：右乳癌术后放疗后多发转移。

2 讨论

长期以来，乳腺癌一直是女性患者最常见的恶性肿瘤，乳腺癌的治疗主要包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、靶向治疗。近年来，“肿瘤个体化治疗”理念逐渐深入人心，而靶向治疗正是“肿瘤个体化治疗”中很重要的一个分支。目前，在为乳腺癌患者制定治疗方案前，必须首先明确患者ER、PR和HER-2等肿瘤生物学特征，明确患者是否有靶向治疗的适应证。过去对ER、PR及HER-2基因表达状态主要是根据乳腺癌原发病灶进行评估，而越来越多的研究表明，当疾病出现进展时，转移灶的基因表达状态与原发灶的基因表达状态存在一定差异性[2]。HER-2受体表达可随着肿瘤的进展及肿瘤的前期治疗发生动态改变。有研究分析了255例乳腺癌原发灶和肝转移灶中ER、PR和HER-2表达的改变及对治疗的影响，结果显示ER、PR和HER-2在乳腺癌原发灶和转移灶中的不一致率分别为16.0%、48.6%、13.9%[3]。受体发生改变的患者中，约18.8%的患者改变了治疗策略，其中约有56.8%的患者改变了内分泌治疗方案，对肝转移灶激素受体转阳的患者开始进行内分泌治疗；在HER-2表达不一致的患者中，有50%的患者改变了治疗方案，其中HER-2转阳的患者开始曲妥珠单抗治疗，中位无进展生存(PFS)期可延长[4]。Lindström等[5]研究显示，乳腺癌患者原发灶和转移灶中ER、PR和HER-2不一致率分别为32.4%、40.7%及14.5%，病情进展后，转移灶中ER、PR转阴更常见。此外，该研究分析了转移性乳腺癌受体改变与患者生存的相关性，转移灶ER转阴的患者死亡风险是ER原发灶和转移灶均阳性的两倍。Niikura等[6]分析了1997-2008年MD安德森肿瘤中心原发灶HER-2阳性的乳腺癌患者转移灶中HER-2的表达情况，并评价了曲妥珠单抗治疗或化疗对转移灶HER-2表达的影响，结果显示原发灶HER-2阳性的乳腺癌患者中有24%的患者转移灶中HER-2转为阴性，与患者是否接受化疗有关，可能是因为化疗促进肿瘤向HER-2阴性的亚克隆转变，而与是否接受曲妥珠单抗治疗无关，这与既往的研究结果[7-8]不一致。以往研究认为，抗HER-2靶向治疗可能会造成转移灶HER-2转阴。此外，HER-2表达不一致的患者总生存期较HER-2一致患者短[6]。袁渊等[2]分析这可能与患者对曲妥珠单抗和化疗耐药或化疗药物代谢的改变有关。原发灶和转移灶中ER、PR及HER-2表达不一致的原因分析及机制尚不十分明确，目前的研究认为其可能与肿瘤异质性、检测技术差异、肿瘤生物学行为改变等有关。

本文病例为右乳癌术后化放疗后多发转移化疗后患者，右乳癌术后化放疗后病情反复进展，出现多处转移，转移灶测得HER-2受体状态与化疗前原发灶HER-2受体状态存在差异。根据NCCN指南(2013版)，对于激素受体阴性或难治性的激素阳性且HER-2阳性的复发或Ⅳ期乳腺癌患者，考虑使用“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉类(首选)”或“曲妥珠单抗±化疗”。我们于2014年11月始对该患者行“曲妥珠单抗 4 mg/kg(首周剂量，后改为2 mg/kg)，ivgtt，d1，q7 d”联合“阿霉素40 mg d1，30 mg d8，ivgtt，q21 d+卡培他滨 1.5 g bid，po，d1～14，q21 d”方案治疗，每6周行全面复查以评估疗效，截至到2015年10月共化疗6个周期，靶向治疗47周，后因出现心脏毒性暂停。截至到2016年3月患者定期复查，病情稳定。

根据NCCN指南(2013版)，对于乳腺肿瘤ER、PR 及HER-2状况未知、初次检查结果阴性或没有过表达者，需再次检查确定。因此，在对复发或转移性乳腺癌患者进行临床治疗时，建议对复发/转移灶进行活检，获得ER、PR、HER-2、Ki67等生物学因子的表达情况，从而准确地指导临床治疗[2]。目前，已有少数关于乳腺癌原发灶和转移灶中ER、PR和HER-2的前瞻性研究，不过乳腺癌原发灶和进展期病灶HER-2受体的表达存在一定差异性，仍需要大样本的观察结果确证。

[1] 梁后杰,邹岚.复发转移性乳腺癌内科治疗原则[J].中华乳腺病杂志:电子版,2007,1(4):74-77.

[2] 袁渊,张莉莉.转移性乳腺癌ER、PR和HER2状态改变的研究进展[J].中华医学杂志,2013,93(26):2094-2096.

[3] Curigliano G,Bagnardi V,Viale G,et al.Should liver metastases of breast cancer be biopsied to improve treatment choice?[J].Ann Oncol,2011,22(10):2227-2233.

[4] 边莉,江泽飞,王涛,等.HER2阳性转移性乳腺癌多线靶向治疗耐药后再次使用曲妥珠单抗疗效及预后分析[J].中华医学杂志,2013,93(1):48-52.

[5] Lindström L S,Karlsson E,Wilking U M,et al.Clinically used breast cancer markers such as estrogen receptor,progesterone receptor,and human epidermal growth factor receptor 2 are unstable throughout tumor progression[J].J Clin Oncol,2012,30(21):2601-2608.

[6] Niikura N,Liu J,Hayashi N,et al.Loss of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)expression in metastatic sites of HER2-overexpressing primary breast tumors[J].J Clin Oncol,2012,30(30):593-599.

[7] Harris L N,You F,Schnitt S J,et al.Predictors of resistance to preoperative trastuzumab and vinorelbine for HER2-positive early breast cancer[J].Clin Cancer Res,2007,13(4):1198-1207.

[8] Mittendorf E A,Wu Y,Scaltriti M,et al.Loss of HER2 amplification following trastuzumab-based neoadjuvant systemic therapy and survival outcomes[J].Clin Cancer Res,2009,15(23):7381-7388.

R 737.9

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.03.028

2016-05-30)