维生素D作为多发性硬化添加治疗的系统评价

谢沁芳 李晓玲 孙静洁 原铂尧 王满侠

(兰州大学第二医院神经内科，兰州730030)

维生素D作为多发性硬化添加治疗的系统评价

谢沁芳 李晓玲 孙静洁 原铂尧 王满侠

(兰州大学第二医院神经内科，兰州730030)

目的：评价维生素D作为添加治疗多发性硬化的有效性与安全性。方法：通过检索Pubmed、EMbase、Cochrane图书馆以及中国知网、万方等电子数据库获取文献，时间为2016年2月截止。使用检索关键词“多发性硬化”、“multiple sclerosis”、“MS”以及药名“维生素D”、“vitamin D”“Cholecalciferol”。两名作者独立检索以及提取数据。使用RevMan5.3软件对提取资料进行统计分析。结果：共4个试验247名患者纳入研究。①有效性方面，在12个月时，维生素D在EDSS评分[MD=-0.33,95% Confidence interval (CI)=(-0.68,0.01),P=0.05]、复发率[MD=-0.08,95%CI=(-0.37,0.21),P=0.60]以及钆增强病变的数量[MD=-0.16,95%CI=(-0.57,0.25),P=0.45]与安慰剂无明显差异。但24个月时，维生素D在EDSS评分[MD=-0.48,95%CI=(-0.87,-0.09),P=0.02]和复发率[MD=-0.27,95%CI=(-0.52,-0.02),P=0.03]均优于单一治疗。②安全性方面，各研究均无高钙血症的发生，常见的不良反应有腹泻、发热、便秘、消化不良、头疼等，但均属轻度，停药后可缓解。结论：维生素D作为添加治疗多发性硬化时其临床疾病指标表明与安慰剂无差异，但随着治疗时间的延迟，维生素D优于安慰剂。受纳入研究数量和质量所限，上述结论尚需更大样本量和更长期的研究予以验证。

多发性硬化；维生素D ；Meta分析；有效性；安全性

多发性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一种病因未明的中枢神经系统自身免疫性炎症性疾病，其特点为髓鞘脱失和不同程度的轴突损伤。虽然发病原因尚不清楚，但是目前推测与遗传因素、环境因素以及其他能引起异常免疫攻击的因素有关。其中环境因素主要包括EB病毒感染、吸烟和维生素D(Vitamin D) 缺乏[1，2]。维生素D的缺乏可能是多发性硬化的一项危险因素，这一假设首次由Goldberg[3]在1974年提出，随着维生素D免疫调节作用的发现这一假设也获得了支持[4]。维生素D为固醇类衍生物，是一种脂溶性维生素。体内的维生素D主要有两种来源：日光照射和饮食。290～315 nm的紫外线将皮肤内的7-脱氢胆固醇光解为维生素D原，再经过酶羟化合成维生素D 的生物活性产物1，25-二羟基维生素D3[1，25(OH)2D3]。近年来，维生素D与多发性硬化的关系越来越得到大家的关注，很多流行病学研究从多个角度探讨了两者的联系，例如日照、日常维生素D的摄入水平以及血清1，25(OH)2D3的水平与多发性硬化在个体水平发展的关系[5-7]。还有一些研究发现高血清1，25(OH)2D3水平在临床确诊的多发性硬化患者中可以降低复发率、减少患者在MRI上新的T2加权病灶和钆增强病灶[8，9]。虽然现在很多证据表明维生素D有益于MS患者，但对于其能否作为添加治疗辅助其他治疗药物促进其疗效目前尚没有明确定论。本研究采用Meta分析的方法评价维生素D作为添加治疗多发性硬化的疗效，以期为其使用提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型为前瞻性的随机对照研究；②研究对象为确诊的MS患者,MS采用McDonald标准作为诊断标准；③干预措施为维生素D，但试验组和对照组有相同的基础治疗；④原始文献需明确报告了疗效的评判标准，且提供各治疗组人数及结局变量(新病灶增加或扩大率、复发率、不良反应中任一项即可)的例数。

1.1.2 排除标准 ①非MS患者及非随机对照试验；②试验组和对照组无基础治疗；③数据不完整、无法利用的文献；④患者为儿童。

1.2 方法

1.2.1 文献检索 以“维生素D”、“多发性硬化”为关键词或自由词检索万方、中国知网等数据库。以“vitamin D”、“Cholecalciferol”、“multiple sclerosis”、“MS”为关键词或自由词检索Pubmed、EMbase及Cochrane图书馆。检索年限截止到2016年2月，起始年限不限。再通过手工检索筛查纳入文献的参考文献。

1.2.2 资料提取与质量评价 2名人员分别独立对纳入的文献进行资料提取及质量评价，意见不一致时与第三位评价员讨论协商确定。从各文献提取的内容包括：标题、第一作者、发表时间、患者年龄、性别、样本量、给药方法、疗程、失访率、复发率、EDSS值、不良反应、试验质量(随机分配的方法、随机方案的隐藏、盲法的描述与合理性以及退出失访的情况)等。

1.3 统计学方法 使用RevMan5.3软件对提取资料进行统计分析。二分类变量选用比值比(OR)及其95%CI表示,连续性变量选用均数差(MD)及其95%CI表示。然后进行异质性检验(Test for heterogeneity)，采用I2检验估计异质性大小，若各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若存在显著异质性，则分析其可能原因，在排除明显的临床异型性的影响后采用随机效应模型分析。通过固定效应模型分析和随机效应模型分析比较的方法进行敏感性分析，如合并统计分析结果一致，则可靠性较好。

2 结果

2.1 纳入文献的特征及质量 按上述检索策略共获得757篇中、外文文献题录，阅读题目及摘要后获得20篇相关文献，阅读全文，最终纳入4篇中、英文文献[10-13]，共247例患者。两组患者人口学基本特征及疾病特征等指标无显著差异，具有可比性。纳入文献基本特征见表1，文献筛选流程见图1。纳入文献的偏倚风险评价结果见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 EDSS评分 3篇文献[11-13]报道了治疗后6个月的EDSS评分，各文献间无统计学异质性(I2=0)，采用固定效应模型分析结果显示：治疗6个月后试验组与对照组的EDSS评分差异无统计学意义[MD=-0.21，95%CI(-0.50,0.08)，P=0.16]；3篇文献报道了治疗后12个月的EDSS评分[10,12，13]，各文献间无统计学异质性(I2=0)，采用固定效应模型分析结果显示：治疗12个月后两组间的EDSS评分无统计学差异[MD=-0.33，95%CI(-0.68,0.01)，P=0.05]；1篇文献报道了治疗后24个月的EDSS评分[13]，处理结果显示两组间EDSS评分差异有统计学意义[MD=-0.48，95%CI(-0.87,-0.09)，P=0.02](图2)。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Literature screening process and results

表1 纳入文献基本

Tab.1 Details of included studies

AuthorYearFollow⁃upsampleE/CSex(Female)VitaminDplaceboAgeInterventionsVitaminDPlaceboSoilu⁃Hänninen2012[10]201212months6634/32212018⁃55Cholecalciferol(Dekristol)containing20mgofcholecalciferol，correspondingto20000Uor05mgofvitaminD3，inara⁃chisoilinsidearefinedgelatinecapsuleforonceweeklyperoraltreatmentMatchingplacebocapsules(Swiss⁃Caps，Switzerland)wereusedMosayebi2011[11]20116months5926/33172518⁃60Received300000UvitaminD3everymonthasintra⁃muscularinjectionreceived025μgadjunctcalcitriolAmetabolicallyactiveformofvitaminReceivedplaceboasintra⁃muscularinjectionShaygannejad2012[12]201212months5025/25222215⁃60D(1，25⁃dehdroxyvitaminD3)perdayandincreasedto05μg/dafter2weeksandcontinuedfor12monthsReceivedplacebofor12monthsLuo2014[13]201424months7236/361919≥18Rceivedmethylprednisoloneandcalcitriol025μg/d，continuedfor24monthsOnlyreceivedmethylpred⁃nisolone

表2 纳入文献的偏倚风险评价

Tab.2 Risk of bias of each criterion of each included study

IncludedstudiesRandomAllocationconcealmentBlindingIncompleteoutcomedateSelectivereportingOtherbiasSoilu⁃Hänninen2012YesYesYesNoNoUnclearMosayebi2011UnclearUnclearYesNoNoUnclearShaygannejad2012YesYesYesYesNoUnclearLuo2014UnclearUnclearUnclearYesNoUnclear

2.2.2 复发率 2篇文献报道了治疗后12个月的复发率[10,12]，各文献间无统计学异质性(I2=0)，采用固定效应模型分析结果显示：治疗12个月后试验组与对照组的复发率差异无统计学意义[MD=-0.08，95%CI(-0.37,0.21)，P=0.60]；1篇文献报道了治疗后24个月的复发率[13]，结果显示添加维生素D治疗的试验组与对照组相比，复发率降低[MD=-0.27，95%CI(-0.52,-0.02)，P=0.03] (图3)。

2.2.3 钆增强病灶 2篇文献报道了治疗后的钆增强病灶[10，11]，各文献间无统计学异质性(I2=0)，采用固定效应模型分析结果显示：治疗后添加维生素D的试验组与对照组的钆增强病灶无统计学差异[MD=-0.16，95%CI(-0.57,0.25)，P=0.45](图4)。

2.2.4 不良反应 共3篇研究提到不良反应[10,12,13]。Soilu-Hänninen等[10]的研究显示在接受维生素D辅助治疗的患者中没有高钙血症的发生，5名维生素D组患者和2名安慰剂组患者出现了腹泻，发热出现在5名维生素D患者和2名安慰剂组患者身上，严重不良反应分别有1例在维生素D组(该患者在干扰素注射部位出现丹毒，后在医院进行抗生素治疗)和2例在安慰剂组(分别为择期髋关节手术和肘关节骨折)，剩余的其他不良发应在两组的发生率相似。Shaygannejad等[12]的研究指出维生素D治疗的耐受性良好，其报道的大部分不良反应在严重程度分类上都属于轻度，常见的不良反应主要有：便秘(维生素D组6例、安慰剂组4例)、消化不良(维生素D组6例、安慰剂组2例)、疲劳(维生素D组4例、安慰剂组5例)和头疼(维生素D组2例、安慰剂组1例)，两组间的不良反应在发作频率或发作形式上没有实质性的差异，也没有排尿功能障碍或有症状的肾结石的发生。罗高权等[13]的研究显示两组患者的激素相关不良反应主要有：肥胖、胃痛及不适、肝功能异常等，在研究过程中没有发现维生素D的相关不良反应，比如头疼、头昏、高钙、肾结石等。

图2 两组EDSS评分的森林图Fig.2 Forest plot showing EDSS

图3 两组复发率的森林图Fig.3 Forest plot showing relapse rate of MS

图4 两组钆增强病灶的森林图Fig.4 Forest plot showing the number of gadolinium-enhancing lesions

3 讨论

目前多发性硬化的治疗主要是以免疫抑制剂为主，但是免疫抑制治疗存在的主要问题是对机体免疫功能广泛的抑制，而且目前我国还没有自主研发的疾病修正治疗药物上市，CFDA先后批准引进了INFβ-1a和INFβ-1b，但是因为药物治疗费用昂贵，故在国内的使用率较低，使得我国MS缓解期的治疗与发达国家存在较大差距。越来越多的证据表明维生素D具有免疫调节作用，能够调节自身免疫反应，维生素D作为一种免疫抑制剂既能够起到预防和治疗MS的作用，又不会产生广泛的免疫抑制效果，但目前维生素D作为多发性硬化的添加治疗疗效尚不明确，需进一步的临床评价。我们的Meta分析可以得出以下结论：①维生素D作为添加治疗多发性硬化时，其EDSS评分在6、12个月时与安慰剂无差异，但在24个月时表现出优势。②与安慰剂相比，在12个月时维生素D的复发率无差异，但在24个月时，维生素D能够减少复发次数。③维生素D在减少钆增强病灶上并无优势，与安慰剂相比无统计学差异。由此我们推测维生素D作为多发性硬化的辅助治疗时，在治疗早期或许对疾病的进展影响不大，但是随着治疗时间的延长，维生素D则会体现出它的有效性。本文通过固定效应模型分析和随机效应模型分析进行敏感性分析，两种模型分析的结果相近似，说明此次Meta分析的结果稳定，其结论具有一定的临床指导意义。

由于本研究为二次研究,其质量主要依赖于原始研究的质量,故可能存在以下局限性:①本次Meta分析仅检索部分数据库，检索文献语种仅为中文和英文，虽包含部分译成英文文献，但肯定影响资料的全面性，存在语种偏倚、数据库偏倚；②纳入文献的数量较少、样本量太小，说服力不高；③目前国际上几个维生素D添加治疗MS的试验仍在进行中,对新病例、新信息的追踪还需持续进行,不断更新。

综上所述，我们推测维生素D作为多发性硬化的辅助治疗是有效的，但由于多发性硬化是一种慢性疾病，其治疗周期长而且起效慢，短期的维生素D治疗或许对疾病的进展并无太大影响，但是随着治疗时间的延长，维生素D则会表现出它的优势。不过仅有一个试验治疗持续了24个月，故延长治疗时间至24个月能否改善MS的疗效指标仍需要更多的临床试验去明确。同时，维生素D 的最佳治疗时间、最佳治疗剂量等也仍在摸索中，所以还需要更多大样本量的临床试验来明确。目前国际上有几个维生素D添加治疗MS的试验仍在进行中，我们也会持续关注、对我们的结果不断更新。本研究的意义是通过评价维生素D作为辅助治疗MS的有效性和安全性，使得维生素D 作为一种安全廉价的新型免疫调节剂得到临床医师的关注，为MS的预防和治疗提供新的方法和思路。

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[收稿2016-04-15 修回2016-07-04]

(编辑 许四平)

Systematic review of vitamin D as add-on therapy in multiple sclerosis

XIEQin-Fang,LIXiao-Ling,SUNJing-Jie,YUANBo-Yao,WANGMan-Xia.

DepartmentofNeurology,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

Objective:To evaluate a Meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs) in multiple sclerosis (MS) patients to evaluate the efficacy of vitamin D as add-on therapy.Methods: Searched Pubmed,EMbase,the Cochrane Library,CNKI,Wanfang Data base and so on up to february 2016 using the keywords:"multiple sclerosis" or "MS" and the drug names:"vitamin D" or "Cholecalciferol".Two authors independently selected the articles and extracted the data.We performed meta-analysis using Review Manager (RevMan) version 5.3 software.Results: Four RCTs with a total of 247 patients were selected.①Compared to the placebo,the EDSS score[MD=-0.33,95% Confidence interval (CI)=(0.68,0.01),P=0.05],the annual relapse rate[MD=-0.08,95%CI=(-0.37,0.21),P=0.60]and the number of gadolinium-enhancing lesions[MD=-0.16,95%CI=(-0.57,0.25),P=0.45] showed no significant difference at 12 months,meanwhile the EDSS score[MD=-0.48,95%CI=(0.87,-0.09),P=0.02] and the annual relapse rate[MD=-0.27,95%CI=(-0.52,-0.02),P=0.03] were significantly less in the vitamin D group at 24 months.②Safety evaluation:There was no hypercalcaemia in vitamin D treated patients in each studies,main adverse events reported were diarrhoea,fever,constipation,dyspepsia,headache and so on.These symptoms were mild,after stopping drug can relieve the general.Conclusion: Vitamin D as an added in the treatment of MS showed as same as the placebo in some clinical indicators.However,after a longer treatment,the clinical indicators were significantly lower in the vitamin D group.Due to limited quantity and quality of the included studies，further larger and more prolonged studies are merited to verify the above conclusion.

Multiple sclerosis;Vitamin D;Meta-analysis;Efficacy;Safety

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.02.020

谢沁芳(1990年-)，女，硕士，住院医师，主要从事神经感染与免疫方面的研究，E-mail:531096850@qq.com。

及指导教师：王满侠(1962年-)，女，教授，主任医师，博士生导师，主要从事神经感染与免疫方面的研究，E-mail:wmx322@aliyun.com。

R741

A

1000-484X(2017)02-0259-05