非酒精性脂肪肝的现代研究进展

张海博，王宇

(陕西中医药大学第一临床医学院，

陕西中医药大学医学科研实验中心，陕西咸阳712046)

非酒精性脂肪肝的现代研究进展

张海博，王宇

(陕西中医药大学第一临床医学院，

陕西中医药大学医学科研实验中心，陕西咸阳712046)

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)又被称为非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver)，是一种多病因引起的以肝脏细胞内脂类物质异常蓄积为主要特征的临床病理综合征。近年来，随着人们生活水平的提高，其发病率也逐年升高。因此，NAFLD逐渐受到人们的重视。本文就NAFLD在流行病学特点、发病机制、临床治疗中的研究进展进行综述。

非酒精性脂肪肝；流行病学特点；发病机制；临床治疗

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是多病因引起的脂类物质在肝组织异常蓄积，病变以肝细胞弥漫性气泡样脂肪变、甘油三酯蓄积(肝细胞脂质超过肝湿重的5%或5%以上)为主要特征。NAFLD作为一种严重威胁健康的疾病，不仅影响肝胆系统正常功能，还与血液系统疾病、动脉粥样硬化、高血脂症、肥胖密切相关。随着NAFLD患病率逐年升高及发病对象年轻化，其已成为消化、内分泌、心脑血管等多学科共同关注的医学和社会问题[1]。

1 发病学特点

NAFLD的发病率由于研究的人群、样本量、地区以及诊断方法不同会出现较大的差异。主要是通过病史、临床症状、实验室检查以及超声波检查来综合诊断。全球流行病学调查表明，我国非酒精性脂肪肝的发病率约为15%[2]。Ahmed等[3]在对欧美各国居民调查之后发现，NAFLD的发病率达20%以上，远超丙型肝炎或酒精性肝病。Farrell等[4]在调查中发现亚太地区NAFLD的发病率维持在12%～24%。

我国人口众多，且各地居民的生活方式、饮食习惯、职业以及民族均有较大差异。因此，NAFLD在各地区的发病率也不尽相同。对北京大学某年度2 848名教职工进行体检之后，共检出脂肪肝946例，占总体检人数33.2%，其中男性526例，占36.6%；女性420例占29.8%[5]。尚俊芳等[6]在对3 104名煤矿工人调查之后发现，脂肪肝发病率为17.30%。韩轶群等[7]对西藏服役的189名汉族军官进行体检之后发现，NAFLD患者共61例且均为男性，患病率高达32.3%。男性NAFLD的发病率之所以高于女性，我们推断与酗酒、吸烟、缺乏运动等不良生活习惯及男女体内激素水平的差异、男女对脂类物质的代谢能力不同有关。

现代研究证明，NAFLD的发生与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)密切相关，是IR在肝脏中的重要表现。同时，高脂血症等代谢综合征(metabolic syndrome，MS)也是NAFLD发生的主要因素之一。姚耕实等[8]对上海张堰地区10 437例从业人员进行持续体检之后发现，肪肝发病率达30%，证实与MS相关指标是NAFLD发病的危险因子[9]。李萍等[10]对2010年广州2 394名体检者的检测结果进行分析，共检出NAFLD患者433例，患病率为18.1%，其中合并MS的患者占7.44%。全国流行病调查显示，山西省NAFLD的发病率为39.58%[11]，蚌埠市NAFLD的发病率为28.24%[12]，这些患者也伴有高胆固醇、高血脂、高血压、高尿酸血症，同时体重指数(body mass index，BMI)≥24、腰围≥90[13]。

在对NAFLD的调查流行病学中还发现，肥胖(尤其是向心性肥胖)是NAFLD发生的主要危险因素。肥胖人群中NAFLD的发病率明显高于体型正常的人。Bellentani等[14]在研究中发现，当正常组体重指数BMI<25时，患病率为16.4%，而当BMI>30时，患病率可高达75.8%，即肥胖者NAFLD的患病率是非肥胖者的4.6倍，病态肥胖者(BMI>40)则可高达96%[15]，发患者群多为45岁以上人群，而青年和儿童多以肥胖为主[16]。

NAFLD发展缓慢且危害极大。它不仅会影响到患者的肝胆系统，还与病态肥胖、高脂血症、动脉粥样硬化、肺部脂肪栓塞、血液系统疾病的发生有着密切的联系。近年来随着NAFLD发病低龄化，亟需明确NAFLD的发病机制以及治疗原则。

2 发病机制

目前对于NAFLD的发病机制了解甚少，现在普遍接受的理论是Day提出的“二次打击”假说。第一次“打击”是指肝细胞内脂类物质过度蓄积，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)使肝内甘油三酯合成和转运紊乱，肝脏对毒性物质、缺血、缺氧的耐受能力下降，易感性增高而造成的单纯性脂肪肝。在此基础上，氧化应激反应(oxidative stress，OS)使肝细胞发生炎症反应，进而发生变性、坏死[17]，进一步促进肝纤维化和肝硬化的发展，即为第二次“打击”。

2.1 首次打击—胰岛素抵抗与脂类代谢紊乱胰岛素的基本作用是调节血糖、促使细胞将过多的葡萄糖转化为糖原储存在肝脏中；另外一个作用就是抑制脂类过多分解。过多脂类分解，血液循环中游离脂肪酸(free fatly acids，FFA)浓度升高，抑制胰岛素受体活性，使胰岛素与受体结合受阻。葡萄糖含量升高，脂类物质分解过多，使IR进一步加剧。游离脂肪酸含量与肝脏氧化处理能力失衡，使得脂类物质在肝细胞中沉积[18]。胰岛素抵抗与脂类物质的沉积是相互影响相互促进的过程。

2.2 第二次打击—氧化应激氧化应激(oxidative stress，OS)是指游离的原子团产生和清除失衡的一种状态，导致氧化产物的聚集[19]，从而导致组织损伤。氧自由基作为机体内主要自由基，其存在形式主要为超氧阴离子、羟自由基(·OH)，这些自由基及其衍生物统称为活性氧族(reactive oxygen species，ROS)。NAFLD患者由于肝内游离脂肪酸增多，线粒体β氧化增强以适应其变化，导致乙酰胆COA增多，通过三羧酸循环(tricarboxylic acid cycle)产生了过多的ROS，ROS通过攻击线粒体呼吸链复合物破坏线粒体结构。通过反馈调节，使脂质代谢障碍加剧，ROS含量升高。这种发生在线粒体内的氧化应激就是NAFLD发病的“第二次打击”[19-20]。与“二次打击”假说相关的因素如下：

2.2.1 糖类(saccharide)首次打击中，果糖通过抑制肝细胞代谢，脂质大量合成，抑制线粒体β氧化，使甘油三酯生成引起脂肪病变[21]。在“二次打击”中，果糖由于自身不稳定，会促进活性氧的生成，引起肝细胞内氧化反应[22]。

2.2.2 T细胞(T-lymphocyte)在对NAFLD患者的免疫细胞进行分析时发现，T细胞产生的促炎因子与抗炎因子不足会影响脂肪肝的形成。活化的自然杀伤细胞(NK-cell)会直接损伤肝细胞[23]。

2.2.3 脂联素(adiponectin)脂联素是脂肪细胞释放出的胰岛素超敏化激素，由224个氨基酸残基组成，结构与VIII、X胶原和补体q1同源，在血浆中以三聚体、六聚体和多聚体三种形式存在，对葡萄糖，脂质的代谢起着重要作用。研究表明，脂联素与肝细胞脂类物质含量呈负相关[24]。脂联素会促进骨骼肌脂肪酸氧化，抑制肝糖异生。通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶β途径，使骨骼肌中胰岛素信号分子络氨酸磷酸化，增加骨骼肌脂肪酸氧化，使甘油三酯降低，进而改善胰岛素抵抗[25]。

2.2.4 瘦素(Leptin)瘦素编码于肥胖基因(ob基因)上，是由脂肪组织分泌的含167个氨基酸残基组成的蛋白质类激素。在与瘦素受体(Leon/OBR)结合后，产生相应效应。瘦素的生理学功能主要是调节脂肪代谢和降低食欲，减少细胞中游离脂肪酸和甘油三酯的含量。但也有研究显示瘦素和肝脏疾病的严重程度没有关联性[26]。

2.2.5 肿瘤坏死因子-α(tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)TNF-α是由单核-巨噬细胞合成、分泌的相对分子量为17 kDa的非糖基化蛋白，TNF-α的生理作用主要体现在使肝脏内脂质的合成增多，以及增加激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase，HSL)的活性来促进脂肪动员，另一方面，TNF-α通过促进IR，使血浆中游离脂肪酸水平升高，线粒体机构和功能异常、脂肪酸β氧化超载，脂质在肝组织中沉积[27]。

2.2.6 肠功能(bowel Function)肠源性内毒素由革兰阴性菌分泌，主要成分为脂多糖，正常情况下，内毒素通过肝脏分解排出体外，由于NAFLD患者肝功能受损，内毒素通在肝脏内未能完全分解而损伤肝细胞，导致肝细胞坏死。

2.2.7 肠道益生菌(probiotic)肠道微生态是人体中最大的微生态，栖息着大约1 014数量级的细菌，种类达1 000余种，通过与宿主的长期协同进化，已经成为人体密不可分的“后天器官”[28]。黄红丽等[29]在分析大鼠肠道菌群与非酒精性脂肪肝的研究中发现，正常组的sobs、chao、ace等多样性指数均明显高于模型组，而模型组疣微菌门的比例显著增加；在菌属水平上，模型组乳酸杆菌属明显低于正常组。由此可见，肠道菌群的变化在非酒精性脂肪肝的发病中有重要的作用。

3 临床治疗

NAFLD的产生是多因素长期共同作用的结果，因此，单一的治疗方法也难以取得较好的治疗效果，随着人们对该病的重视程度不断加大，以及学界对其的研究不断加深，在治疗手段和用药方面也日趋多样。

3.1 药物治疗

3.1.1 抗氧化剂和保肝药氧化应激反应(OS)作为NAFLD向NASH转化过程中最重要因素。因此，提高抗氧化能力对保护肝细胞，延缓病情有着重要的意义。抗氧化剂分为内、外源性两种。内源性抗氧化剂主要有过氧化氢酶、超氧化歧化酶以及谷胱甘肽抗氧化酶，还原性谷胱甘肽(glutathione，GSH)作为临床常用的外源性抗氧化剂，由于具有较好的治疗效果而得到广泛的认可。GSH提供的活性巯基与自由基结合后，会加速自由基的代谢，减少肝组织内过氧化物的形成[30]。

3.1.2 减肥药在肥胖人群当中，NAFLD患病是由于过多的脂类物质蓄积在机体各部位，患者可选择减肥药治疗，如奥利司他(orlist)和西布曲明(sibutramine)，促进脂肪代谢[31]，改善NAFLD症状。

3.1.3 胰岛素增敏剂因为非酒精性脂肪肝患者肝内存在胰岛素抵抗，因此，可通过胰岛素增敏剂来治疗此病，胰岛素增敏剂促进胰岛素与其受体结合，加快外周组织对葡萄糖的摄取，改善IR。临床常用的有盐酸二甲双胍类和噻唑烷类。

3.2 综合治疗NAFLD患者大多数存在不良生活方式和饮食习惯，在对生活方式和饮食习惯进行纠正之后，可通过增加运动量、减肥等多种手段，改善血脂水平，减轻NAFLD症状[32]。

3.3 其他治疗方法在进行药物治疗和其他治疗方式之后，如果患者的病情没有得到缓解，可以考虑减肥手术进行治疗，如可调节式胃捆扎术来减少患者对脂类物质的摄入，进而缓解NAFLD症状。

4 总结

NAFLD作为一种发病机制复杂的肝脏系统疾病，现代医学虽对发病机制做了大量研究，但由于非酒精脂肪肝的临床表现不仅体现在肝胆系统，还会引起其他系统的功能失调和改变，因此，使用单一药物或多药物联合作用，治疗效果不明显。改善不良生活方式和饮食习惯，坚持体育运动，改善体质并保持身心舒畅对非酒精性脂肪肝的发生和发展有一定的预防和控制作用，对其发病机制和治疗，我们也会在后续的实验中进行研究。

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Research progress of non-alcoholic fatty liver disease.

ZHANG Hai-bo,WANG Yu.The First Clinical Medicine College, the Medicine Science Research Center,Shaanxi University of Chinese Medicine,Xianyang 712046,Shaanxi,CHINA

Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),also known as non-alcoholic fatty liver,is a clinical pathology syndrome that characterized by the abnormal accumulation of lipid in liver cells and caused by a variety of risk factors.In recent years,with the improvement of people's living standards,the incidence rate of NAFLD has increased year by year.Therefore,NAFLD has gradually got the people's attention.In this paper,the progress of epidemiological characteristics,pathogenesis and clinical treatment of NAFLD is reviewed.

Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD);Epidemiological features;Pathogenesis;Clinical treatment

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.10.034

R575.5

A

1003—6350（2017）10—1651—03

2016-08-01)

2015年国家级大学生创新创业训练计划项目(编号：201510716486)；2015年陕西省大学生创新创业训练计划项目(编号：1898)

王宇。E-mail：wangyu541ban@sina.com