发热伴血小板减少综合征研究进展

许明 芦乙滨

(信阳市中心医院 重症医学科 河南 信阳 464000)

·综 述·

发热伴血小板减少综合征研究进展

许明 芦乙滨

(信阳市中心医院 重症医学科 河南 信阳 464000)

发热伴血小板减少综合征；蜱虫；研究进展

自2007年开始，我国河南、湖北、江苏、浙江、安徽等地陆续报道多例不明原因以发热、肝肾功能损害、出血倾向、血小板减少、白细胞减少为表现的聚集性病例，部分病例发病前有明确的蜱虫叮咬史。直至2010年3月，李德新、于学杰专家组在流行区送检的标本中分离到20株同种病毒，通过序列非依赖核酸扩增技术解析了其中11株病毒全基因组信息，确定为布尼亚病毒科白蛉病毒属，并将这一新病毒命名为发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus，SFTSV)，简称“新型布尼亚病毒”[1-2]。最近，日本和韩国也有SFTS病例报告[3-4]。本文主要从病原学、流行病学、临床特点及诊治等方面作一概述。

1 病原学

SFTS的病原体是发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒(SFTSV)，这是一种蜱传播的布尼亚病毒科白蛉病毒属病毒。第1株SFTSV是在2010年从1个急性患者血液中分离的[1-2]，后来在中国、日本、韩国分离出更多的毒株[3-5]。作为1个新命名的布尼亚病毒科成员， SFTSV形态学与其他布尼亚病毒基本一致。病毒颗粒呈球形，直径为80～100 nm， 外有脂质包膜，表面有棘突，基因组由大(L)、中(M)、小(S)3个单股负链RNA片段组成，L片段全长为6 368个核苷酸，编码依赖RNA聚合酶。M片段全长为3 378个核苷酸，编码糖蛋白Gn和Gc。S片段全长为1 744个核苷酸，以双向的方式编码病毒核蛋白和非结构蛋白[6]。经卢静等[7]序列分析推断SFTSV的结构蛋白分别是基因组L片段编码的L聚合酶蛋白， 基因组M片段编码的N端糖蛋白和C端糖蛋白及S片段编码的核蛋白和非结构蛋白。经实验研究发现，布尼亚病毒科病毒在酸性、高热、乙醚等常用消毒剂及紫外线照射等条件下可被迅速灭活[8]。

2 流行病学

从2011—2014年，我国共报告了3 500多例SFTS病例，死亡率约为7.8%，病例分布在河南、安徽、浙江、山东、辽宁等20多个省。在我国，SFTS患者男/女比例约为0.94，86%以上患者为农民，他们绝大多数生活在山区、丘陵地区，多从事种植庄稼或茶叶等农业工作。年龄分布广泛，从8月大的婴儿到93岁的老人都有，90.84%的患者在40～79岁[9]。SFTS发病季节广泛，从3—11月均有发生，但高峰在5—7月。SFTS的流行病学特征与蜱虫的活动一致，部分患者有明确的蜱虫叮咬史。从长角血蜱、家畜及SFTS患者血清中均发现和分离出SFTSV[1，10，11]。从蜱身上分离出的SFTSV核苷酸序列分析与从患者血液中分离出的高度同源[5，12]。蜱虫在SFTSV的生命周期和传播中扮演了重要角色，在流行区，几种家畜如牛、羊、狗、鸡、猪有很高的感染率[5，10，13]。人群与动物SFTSV血清总抗体阳性率存在正相关关系。但对是否存在动物传染给人的可能性还需进一步研究，目前尚无职业性感染病例报道，但是目前已有人与人之间传播的病例报道[10，14-21]。人们通过接触危重患者和死亡患者从口腔、阴道、鼻腔渗出的血液及体液等污染物而感染。感染病例通常是家庭成员、亲戚、邻居、一些医务人员和丧葬美容师，所有二代感染病例均是在无有效防护的情况下接触了患者的血液或体液而发病。

3 临床表现和发病机制

SFTS的潜伏期仍不确定，因为绝大多数患者否认蜱虫叮咬史，即使能记起被叮咬过，但确记不起叮咬的确切时间，一些患者记得在2周内。有限的人传人感染病例提示潜伏期在5～15 d，平均在7～13 d[14-16]。

SFTS病情严重程度不一，从症状轻微到多脏器功能衰竭、DIC、死亡。SFTS临床一般表现为高热、血小板减少、白细胞减少和胃肠道症状，严重病例表现为多脏器功能衰竭、DIC[1，22-25]。SFTS临床过程分为相互重叠的3个阶段：发热期、多器官功能不全期、恢复期。在发热期，患者表现1周左右的发热和一些非特异性症状。多以骤然发热起病，表现为头痛、乏力、肌肉酸痛、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、淋巴结肿大、血小板减少、白细胞减少等症状。发热后期，血小板、白细胞、凝血、生化和其他实验室检查开始出现异常。ALT、AST、LDH、CK和CK-MB的血清水平开始升高。如进展到多器官功能不全期，则肝酶和肌酶明显升高，出现明显蛋白尿和出血，严重病例出现多脏器功能衰竭和DIC。幸存者进入恢复期后，所有的临床症状、体征和实验室检查逐渐恢复正常[22]。绝大多数病例体温常超过38 ℃持续7～10 d，一些病例可持续2周，70%的病例体温超过39 ℃[22-23]。血小板可低至50×109/L，白细胞可低至4×109/L[1，22-24]。淋巴结肿大最常见的是单侧腹股沟淋巴结肿大疼痛[1]。中枢神经系统常见症状为淡漠、嗜睡、肌肉震颤、惊厥[1，22，23]，疾病的终末阶段常出现昏迷。出血表现包括瘀点、瘀斑、注射部位血肿、阴道出血、呕血、血尿和便血[1，22-24]。除了DIC相关的大出血及重要脏器出血比如肺出血，SFTS的出血常常不是致命的。谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶的水平常增高。SFTS患者骨髓没有细胞学变化，提示患者的血小板和血小板减少不是由于造血细胞的破坏引起的[26]。崔宁等[27]在对169例发热伴血小板减少综合征的临床研究中指出：神经系统症状及AST、肌酐、尿素氮升高是危重症SFTS患者预后的危险因素，对出现这些症状的患者应特别予以重视。

许多细胞因子如IL-1、IL-6、IL-10、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、单核细胞趋化蛋白-1在SFTS患者急性期增高，死亡病例较非死亡病例升得更高[25，28]。CD69+、HLA-DR+、CTLA4+T 细胞在感染的各个阶段均有增高。已用C57/BL6小鼠建立了SFTS感染模型，出现了血小板和白细胞减少的症状，在脾、肝、肾组织发现了组织病理学变化并检测到SFTSV RNA。而且，在脾脏，发现巨噬细胞和血小板的数量明显增加。在红髓的巨噬细胞细胞质中，SFTSV与血小板共同存在。在体外实验中，SFTSV粘附到血小板并促进小鼠巨噬细胞对血小板的吞噬。以上结果提示是由于脾巨噬细胞对病毒结合血小板的清除引起循环血液中的血小板减少[29]。

4 诊断

依据临床表现诊断SFTS被证明并不可靠，确诊依靠实验室检查。因为SFTS为多脏器、多系统损害的新发传染病，临床诊断需与其他伴有发热症状的消化道疾病、血液系统疾病以及其他蜱传疾病、立克次体病等进行鉴别诊断，尤其注意鉴别与之症状相似的人粒细胞无形体病。实验室诊断方法为：①病毒分离。SFTSV的分离并不难，但需要1～3周时间，所以，SFTS的诊断并不常规做SFTSV的分离[1，3，4]。②IFA和ELISA。可检测发病早期的IgM抗体及恢复期的IgG抗体。IFA的敏感性和特异性均高于ELISA，但需要荧光显微镜。ELISA对实验仪器要求不高，尤其适合基层大批标本的检测。黄学勇等[30]采用IFA检测了126例发热伴血小板减少综合征患者的急性期、恢复期双份血清，抗体阳性率为76.20%，相对于实时荧光RT-PCR方法，IFA检测方法的灵敏度为95.60%，特异度为74.29%，符合率为89.68%。Yu等[31]采用ELISA方法对35例核酸检测阳性的发热伴血小板减少综合征患者急性期、恢复期双份血清检测，33例恢复期血清中抗体水平出现4倍以上增高，部分患者血清中抗体滴度甚至超过1∶25 600。③核酸检测。该法成本高，但特别适合于患者早期诊断。基于该病毒为新发现的病毒，尚无公开的分子生物学检测的引物探针序列，市售的商品化试剂盒的品种有限且价格昂贵。吕燕宁等[32]建立了TaqMan探针实时荧光定量PCR法，该方法利用新型布尼亚病毒S片段基因的特异性序列设计引物和探针，实现了对新型布尼亚病毒感染快速敏感的特异性检测，能够快速检测和排查临床样本中新型布尼亚病毒感染，对今后开展发热伴血小板减少综合征的监测有重要意义。

5 治疗

到目前为止，SFTS尚无特异性的治疗方法，主要是常规进行支持和对症治疗。在体外细胞培养，利巴韦林可抑制SFTSV的复制[2，33]，可酌情选用。但有研究表明，利巴韦林对SFTS患者的血小板数量和病毒载量并没有明显影响[34-35]。多西环素是治疗人粒细胞无形体病的首选药物，由于新布尼亚病毒感染与人粒细胞无形体病难以鉴别，在病原未明之前，在综合治疗基础上可实验性加用多西环素，以免延误治疗时机。在感染的急性期，多种促炎因子血清水平明显增高，血浆置换也许可以减轻患者细胞因子的失衡。有报道血必净注射液能降低发热伴血小板减少综合征的DIC评分，使血小板恢复正常[36]。张海涛等[37]对发热伴血小板减少综合征危重型早期大剂量使用丙种免疫球蛋白，发现可有效遏制病情发展，改善预后，降低病死率，但病例数太少，尚需进一步研究证实。

6 问题与展望

SFTS作为一种新发现的传染病，目前仍有许多问题需要深入研究。①目前认为SFTSV是该综合征的致病原，但有可能不是该病的唯一病原，对其他可能存在的致病原仍需进一步研究。②该病的具体发病机制仍不完全清楚，需要深入研究。③需加快制订简便、有效的防控措施。④需加强SFTSV病毒灭活疫苗的研发。⑤需进行特异性治疗药物的筛选。⑥需制定该病临床分型标准，识别危重症，提高危重症的治愈率，改善患者预后。

[1] Yu X J, Liang M F, Zhang S Y, et al. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China[J]. N Engl J Med, 2011, 364(16): 1523-1532.

[2] 李德新. 发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒概述[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 2011, 25(2): 81-84.

[3] Takahashi T, Maeda K, Suzuki T, et al. The first identification and retrospective study of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome in Japan[J]. J Infect Dis, 2014, 209(6):816-827.

[4] Kim K H, Yi J, Kim G, et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome, South Korea, 2012[J]. Emerg Infect Dis, 2013, 19(11): 1892-1894.

[5] Niu G Y, Li J D, Liang M F, et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome virus among domesticated animals, China[J]. Emerg Infect Dis, 2013, 19(5): 756-763.

[6] Sun Y L, Liang M F, Qu J, et al. Early diagnosis of novel SFTS bunyavirus infection by quantitative real-time RT-PCR assay[J]. Journal of Clinical Virology, 2012, 53(1): 48-53.

[7] 卢静, 李川, 张福顺, 等. 发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒结构和非结构蛋白表达研究[J]. 病毒学报, 2011, 27(6): 515-520.

[8] 中华人民共和国卫生部. 发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)[J]. 中华临床感染病杂志, 2011, 4(4): 193-219.

[9] 吴利群, 王荃. 发热伴血小板减少综合征研究进展[J]. 解放军医药杂志, 2012, 24(11): 64-66.

[10]Liu K, Cui N, Fang L Q, et al. Epidemiologic features and environmental risk factors of severe fever with thrombocytopenia syndrome, Xinyang, China[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2014, 8(5): e2820.

[11]Wen H L, Zhao L, Zhai S, et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome, Shandong Province, China, 2011[J]. Emerg Infect Dis, 2014, 20(1): 1-5.

[12]Wang M, Zuo J, Hu K. Identification of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in ticks collected from patients[J]. Int J Infect Dis, 2014, 12(29): 82-83.

[13]张文帅, 曾晓燕, 周明浩, 等. 江苏省发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒血清流行病学调查[J]. 疾病监测, 2011, 26(9): 676-678．

[14]Bao C J, Qi X, Wang H. A novel bunyavirus in China[J]. N Engl J Med, 2011, 365(9): 862-863.

[15]Bao C J, Guo X L, Qi X, et al. A family cluster of infections by a newly recognized bunyavirus in eastern China, 2007: further evidence of person-to-person transmission[J].Clin Infect Dis, 2011, 53(12): 1208-1214.

[16]Gai Z T, Liang M F, Zhang Y, et al. Person-to-person transmission of severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus through blood contact[J]. Clin Infect Dis, 2012, 54(2): 249-252.

[17]Liu Y, Li Q, Hu W, et al. Person-to-person transmission of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2012, 12(2): 156-160.

[18]Tang X, Wu W, Wang H, et al. Human-to-human transmission of severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus through contact with infectious blood[J]. J Infect Dis, 2013, 207(5): 736-739.

[19]Chen H, Hu K, Zou J, et al. A cluster of cases of human-to-human transmission caused by severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus[J]. Int J Infect Dis, 2013, 17(3): e206-208.

[20]Wang Y, Deng B, Zhang J, et al. Person-to-person asymptomatic infection of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus through blood contact[J]. Intern Med, 2014, 53(8): 903-906.

[21]唐晓燕, 崔宁, 康锴, 等. 一起聚集性新布尼亚病毒感染病例的诊断与治疗分析[J]. 中华预防医学杂志, 2012, 46(2): 110-113.

[22]Gai Z T, Zhang Y, Liang M F, et al. Clinical progress and risk factors for death in severe fever with thrombocytopeniasyndrome patients[J]. J Infect Dis, 2012, 206(7): 1095-1102.

[23]Deng B, Zhou B, Zhang S,et al. Clinical features and factors associated with severity and fatality among patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome Bunyavirus infection in Northeast China[J]. PLoS One, 2013, 8(11): e80802.

[24]Ding Y P, Liang M F, Ye J B, et al. Prognostic value of clinical and immunological markers in acute phase of SFTS virus infection[J]. Clin Microbiol Infect, 2014, 20(11): 870-878.

[25]Zhang Y Z, He Y W, Dai Y A, et al. Hemorrhagic fever caused by a novel Bunyavirus in China: pathogenesis and correlatesof fatal outcome[J]. Clin Infect Dis, 2012, 54(5):527-533.

[26]QuanT X, Feng Z C, Xiu G S, et al. A study of cytological changes in the bone marrow of patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome[J]. PLoS One, 2013, 8(12): e83020.

[27]崔宁, 杨振东, 王炳军, 等. 发热伴血小板减少综合征 169 例临床研究[J]. 中华内科杂志, 2012, 51(10): 755-758.

[28]Sun Y, Jin C, Zhan F, et al. Host cytokine storm is associated with disease severity of severe fever with thrombocytopenia syndrome[J]. J Infect Dis, 2012, 206(7): 1085-1094.

[29]Jin C, Liang M, Ning J, et al. Pathogenesis of emerging severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in C57/BL6 mouse model[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109(25): 10053-10058.

[30]黄学勇, 杜燕华, 李幸乐, 等. 新布尼亚病毒IgG抗体间接免疫荧光检测方法的建立[J]. 中华预防医学杂志, 2012, 46(2): 165-168.

[31]Yu X J, Liang M F, Zhang S Y, et al. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China[J]. N Ensl J Med, 201l, 364(16): 1523-1532.

[32]吕燕宁, 王全意, 窦相峰, 等. 发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒实时荧光RT-PCR检测方法的建立[J]. 国际病毒学杂志, 2011, 18(4): 111-115.

[33]Shimojima M, Fukushi S, Tani H, et al. Effects of ribavirin on severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in vitro[J]. J Infect Dis, 2014, 67(6): 423-427.

[34]Liu W, Lu Q B, Cui N, et al. Case-fatality ratio and effectiveness of ribavirin therapy among hospitalized patients in china who had severe fever with thrombocytopenia syndrome[J]. Clin Infect Dis, 2013, 57(9): 1292-1299.

[35]Oh W S, Heo S T, Kim S H, et al. Plasma exchange and ibavirin for rapidly progressive severe fever with thrombocytopenia syndrome[J]. Int J Infect Dis, 2014, 18: 84-86.

[36]赵普宇, 蔡明志, 张胜利, 等. 血必净注射液对发热伴血小板减少综合征的疗效分析[J].中国急救医学, 2014, 34(10): 924-926.

[37]张海涛, 叶继斌, 胡传松, 等. 丙种免疫球蛋白冲击治疗危重型发热伴血小板减少综合征临床观察[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志: 电子版, 2013, 7(5): 725-726.

芦乙滨，E-mail：luyb6810@163.com。

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10.3969/j.issn.1004-437X.2017.11.025

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