炎性反应在早产中的作用及其作用机制

吴秀芬，马文红

(柳州市妇幼保健院妇科，广西柳州545001)

炎性反应在早产中的作用及其作用机制

吴秀芬，马文红

(柳州市妇幼保健院妇科，广西柳州545001)

早产分娩发动机理至今不清，现有研究表明，无论是否存在感染，炎性反应在其分娩发动中具有重要的作用。炎性反应产生的分子物质与模式识别受体(PRRs)结合，激活核因子κB(NF-κB)，后者激活一系列早产相关基因的转录，包括基质金属蛋白酶、前列腺素合成酶等，最终引起宫颈的塑形/成熟、子宫的收缩，导致早产。

早产；炎性反应；炎性因子；免疫应答

早产指妊娠不满37足周而分娩，是新生儿死亡和出现各种并发症的主要原因。2010年数据显示每年约有110万的新生儿死于早产并发症[1]。早产已经成为5岁以下儿童继肺炎之后最常见的死亡原因，其下降比例明显低于肺炎，甚至在一些国家呈增长趋势。并且，早产是新生儿感染的主要危险因素，是新生儿发育迟缓，长期患病率增加的主要原因[2-3]。2012年世界卫生组织发布的全世界范围的调查报告显示，一共有1 500万左右的早产儿，其中5%出生于28周前[4]。造成早产的原因包括：感染、子宫胎盘缺血及蜕膜出血、孕母对胎儿的免疫耐受失败、超敏反应、子宫体积过大(如多胎妊娠、羊水过多)、宫颈机能不全、孕母及胎儿压力、激素异常[孕激素或/及促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)相关异常]等。

早产与足月产分娩的共同途径包含了解剖、生化、免疫、内分泌等各个方面对孕母及胎儿的影响，最终导致子宫肌层的收缩，形成产程中的主要动力来源。近年来的研究表明，无论早产或足月产，炎性反应在产程中均具有重要作用。

1 早产与足月产分娩发动的共同途径

早产与足月产分娩过程具有共同的(病理)生理过程，虽然它们发动分娩的启动机制不同。共同的途径主要发生在子宫水平，如子宫肌层的收缩、宫颈的塑形/成熟及蜕膜和羊膜的激活，所有这些变化均由前列腺素类激素介导。各个过程的激活可能同时或不同时发生。不同步的激活过程最常发生于早产中，可导致不同的临床表现，如羊膜及蜕膜的早激活可导致羊水流出—足月前胎膜早破(preterm premature rupture of the membranes，PPROM)。各个过程的同步激活常见于足月分娩中。对于这些共同的途径，无论早产或足月产，有证据表明均与机体的免疫应答反应(即炎性反应)有关[5]。

2 炎性反应在早产中的作用

炎症被定义为有血运的器官对外界刺激产生的反应。最初定义的炎症表现为发热、疼痛、红肿；而后增加了炎症的第5种临床表现：功能失调或丧失，至今为止，炎症仍被界定为具有上述临床表现的症状。随着科学研究方法的进步，我们意识到所有的炎性反应均是组织局部在各种细胞因子、趋化因子及其他促炎物质的作用下导致。血管舒张导致其通透性增加使组织局部的温度升高发生红肿，而炎性细胞的迁移及其在局部释放的炎性调节因子引起了疼痛及肿胀。从组织学的观点来看，炎症被定义为中性粒细胞、巨噬细胞及淋巴细胞侵入组织内[6]；当这样的定义与生殖器官联系在一起时便显得有些局限。例如，当组织病理学家诊断患者为子宫内膜炎时，他必须考虑患者处于哪个月经时期。组织学上，围月经期的子宫内膜与子宫内膜炎仅在中性粒细胞的侵入程度上有轻微的差别[7]。一般来说，诊断炎症存在的金标准为活检标本的组织病理学检查，然而，在组织学上已经体现之前炎症已开始在分子水平上启动。这可能会发生在一些早产中，在羊膜或脐带内未表现出明显的炎性反应之前，炎性反应已经开始。仅在一些很少的病例中临床会表现为典型的炎性反应[5]。

根据类型可将炎性反应分为局部和全身性炎性反应，从另一个角度，分为适当防御和过度防御。炎性反应系统包括血管内皮细胞、血小板、白细胞、血浆凝血系统及补体系统，这些系统产生的各种调节因子可破坏其所在的组织。最初始的炎性局限在组织局部，过度的炎性反应为其自身的失调状态[8]。根据现有的资料，我们可以得出结论，早产是一个炎性反应失调的过程。我们可以根据感染(为早产最常见的原因)的例子，列出早产的病理进展过程[9]：(1)细胞浸润，分泌炎性因子抑制感染；(2)形成屏障放置感染扩散；(3)修复组织。

感染发生时，巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞浸入组织内，在对抗微生物的过程中分泌的分子物质可刺激中性粒细胞/巨噬细胞产生活性氧(羟自由基、超氧化物阴离子自由基)。大量产生的活性氧物质对病原体具有毒性作用，它们使细胞膜的磷脂发生过氧化反应，损伤膜蛋白、胞浆蛋白及核酸。所有被损伤的分子物质组成损伤相关分子(damage associated molecular pattern molecules，DAMPs)[10]。然而，病原微生物并不仅仅通过DAMPs产生炎性反应，有些微生物会直接激活炎性过程。炎性反应的另一个功能是将其局限在局部，防止感染的扩散，这主要是血浆凝血系统的作用。在生理条件下，这个系统的主要作用是局限炎性反应。在以下特殊情况下，如孕期的胎盘循环中，过度的血栓形成可进一步加速子宫肌层的收缩导致早产[11]。最常引起感染的原因为阴道及宫颈的上行性感染[12]，后进一步扩散至绒毛间隙。如果为上行性感染，炎性反应主要局限在子宫胎盘微循环内[13]。一般情况下，炎性反应为慢性反应，局限在局部，但当它蔓延至子宫及胎儿内时便不可避免的引发系列炎性级联反应最终导致早产的发生[13]。如前所述，早产及足月产分娩发动过程中均存在母体的炎性反应，然而，这两种分娩发动的时间及形式不同，炎性反应的程度及范围也有区别[14]。足月产中分娩的发动机制至今不清，对于早产中自发产生的子宫收缩机理更加复杂。两者分娩发动的主要区别在于激活子宫肌层收缩的时间点不同，早产使子宫肌层在非正常的时间开始收缩，足月产分娩发动的过程仅包含上述的共同途径，但早产包含了胎儿的炎性反应(fetal inflammatory response syndrome，FIRS)。

当我们比较早产与足月产分娩过程中的炎性反应时，发现足月产过程中其炎性指标仅会轻度偏离临床检测的正常值，而早产中，其炎性指标浓度常显著升高(尤其在存在感染的情况下)[14]。由此可见，在早产中，“炎性反应”的描述比“感染”更精确，也就是说感染仅仅只是启动早产过程中炎性反应的其中一种原因[8，15]。这样的研究使我们意识到在临床中并不是所有的炎性因子升高标志着感染的存在。我们不能仅仅依靠孕母血中炎性反应标志物水平的升高来判断是否存在感染或其仅仅是伴随自发性早产过程中的炎性反应。临床上常用的炎性反应的指标(如：白细胞数，C-反应蛋白)伴随着不可避免的早产的发生，仅仅是之前隐藏的炎性反应的检测结果反映[13]。

3 早产中炎性反应激活的分子机制

在早产发生的病理过程中，主要包含了细胞因子、基质金属蛋白酶及前列腺素类在内，模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)起着起始的启动作用[9]。PRRs为存在于不同免疫活性细胞上的蛋白质类，这些受体是固有免疫系统中最重要的“起始点”，根据功能及细胞定位可分为[16]：(1)可溶性PRRs，主要包括急性期蛋白，如C-反应蛋白，发挥调理素类及协助补体与巨噬细胞清除病原体的作用；(2)跨膜受体，主要包括Toll样受体(TLRs,Toll-like receptors)；(3)胞内受体，如Nod1与Nod2，介导胞内微生物如病毒的识别。

PRRs可结合多数微生物相关的分子物质，它们常被归于微生物相关分子(microbe-associated molecular patterns，MAMPs)中，然而，它们也与受损组织中的“危险信号”结合，即与DAMPs结合[17]。损伤可有多种来源，如自身合成的化学物质与毒素(主要由细菌产生)、生理情况下的不足或过度刺激、能量缺乏(一般在缺氧情况下产生)、补体系统的作用、谢产物的积累、氧代谢产生的影响(氧化性应激)或其他自由基的影响。DAMPs包括各种胞质内与胞核内的蛋白质及其他分子物质。至今研究最多的DAMPs主要包括热休克蛋白，高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)与S100蛋白，同时也包括组织损伤后细胞外基质的降解产物，如透明质酸的降解片段。非蛋白质类DAMPs包括三磷酸腺甘、尿酸、硫酸软骨素及DNA等[18]。与MAMPs不同，这些物质主要启动“非感染性”炎性反应，因此可能是启动非感染性早产的原因。最重要及研究最多的是Toll样受体-TLRs，配体与TLR结合后，可激活核因子κB(nuclear factor kappa B，NF-κB)，NF-κB被激活后可引起一系列基因的转录如细胞因子、基质金属蛋白酶及生长因子等。TLRs不仅在免疫活性细胞上表达，同时也表达在蜕膜及羊膜上。蜕膜与羊膜间隙，一边为子宫壁，一边为滋养细胞(羊膜、绒毛膜)，滋养细胞为早产时最重要“起始激活区”，最典型的例子就是在这个区域注入微生物引起的早产[19]。根据现有的研究，以上我们提到的DAMPs/MAMPs与PRRs结合引起的级联反应，是早产病理机制的分子基础[13]。与PRRs结合引起的早产发动的启动机制已经有很多研究，主要体现在感染及在子宫胎盘缺血方面，而其他原因引起的早产启动机制暂无研究，但是，炎性反应在早产中的作用已无可置疑[20]。最近的研究发现TLRs与早产及足月产均有关[21-22]。一些炎性因子具有促炎作用，如白细胞介素-1β、6、8及肿瘤坏死因子α，其他因子具有抗炎作用，如白细胞介素-10，还有一些因子在炎性反应过程中作用会发生变化，如转化生长因子。无论是否存在感染，促炎因子(主要包括白细胞介素-1β、6a、8a及肿瘤坏死因子α)在早产的发生中具有重要的作用[23]。它们激活宫腔内及羊膜上细胞基质金属蛋白酶的合成，促炎因子也促进前列腺素类的合成[24]，前列腺素在产程中对子宫肌层具有关键作用。基质金属蛋白酶与前列腺素促进宫颈的塑形及成熟，最终导致早产。

4 总结

早产及足月产的分娩发动机理至今不清，至今的研究表明，炎性反应在两者的分娩发动过程中为共同的作用途径，在早产中炎性反应更严重。而在感染引起的早产中，炎性反应尤其严重，感染仅是引起炎性反应的其中一种原因。炎性反应产生的分子物质与PRRs结合，激活NF-κB，后者激活一系列基因转录，包括基质金属蛋白酶，前列腺素合成酶等，最终引起宫颈的塑形/成熟、子宫的收缩，导致早产。

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Role of inflammatory response in preterm birth and its mechanisms.

WU Xiu-fen,MA Wen-hong.Department of Gynaecology,Liuzhou Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital,Liuzhou 545001,Guangxi,CHINA

The mechanism of the onset of preterm delivery has been unclear.Existing studies show that,regardless of the presence of infection,inflammation plays an important role in the onset of labor.Molecules produced by inflammatory reaction bind with pattern recognition receptors(PRRs)to activate nuclear factor κB(NF-κB). Then NF-κB activate the transcription of genes related to a series of premature birth,including matrix metalloproteinases,prostaglandin synthetase,and ultimately lead to cervical shaping/mature,uterine contractions,leading to premature birth.

Preterm birth;Inflammation;Inflammatory factors;Immune response

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.040

R714.4

A

1003—6350（2017）08—1321—03

2016-07-20)

广西壮族自治区卫生和计划生育委员会科研课题(编号：Z2016534)

马文红。E-mail：wenhong_ma@qq.com