幽门螺杆菌对功能性消化不良患者胃肠激素的影响

孟王萍，邓明明

(西南医科大学附属医院消化内科，四川泸州646000)

幽门螺杆菌对功能性消化不良患者胃肠激素的影响

孟王萍，邓明明

(西南医科大学附属医院消化内科，四川泸州646000)

幽门螺杆菌(Hp)是发现于胃黏膜上皮细胞表面的一种，能够导致胃上皮黏膜层的慢性炎症,全世界感染率约为50%。目前，Hp感染被认为是引起功能性消化不良(FD)症状的可能因素之一。FD常同时伴有胃肠症状和心理疾患，不明确的病因和难以缓解的症状最终导致患者焦虑、抑郁，而精神心理异常又通过多种机制加重FD症状。Hp感染功能性消化不良患者后可引起机体多种体液因子变化，如5-羟色胺、胃泌素、胃饥饿素、多巴胺等，从而影响包括中枢神经系统在内的多系统功能并出现相应症状表现。本文就幽门螺杆菌对功能性消化不良患者胃肠激素和焦虑抑郁情绪的影响做一综述。

幽门螺杆菌；功能性消化不良；5-羟色胺；焦虑；抑郁

功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)系原因不明的上消化道功能障碍性疾病，主要表现为上腹饱胀不适、早饱、烧心、上腹痛等，同时除外引起同等症状的器质性疾病。FD病程有慢性、迁延性特点，且难以缓解，严重影响患者工作和生活，发病率为8%～11%[1]。罗马Ⅲ标准将FD分为上腹痛综合征(EPS)、餐后不适综合征(PDS)以及混合型三种亚型。FD病因和发病机制不明，目前认为FD是一种多因素结果的生物社会心理障碍，临床症状可能与幽门螺杆菌感染、肠道动力异常、内脏感觉过敏，迷走神经功能障碍或中枢神经系统功能紊乱相关。我国FD患者中H.pylori阳性者占39%～87%[2]，而26.3%～54.2%的FD患者合并有焦虑、抑郁情绪[3]。现已发现幽门螺杆菌(H.pylori，Hp)不仅能引起消化道疾病，还可以影响皮肤、肝脏、胆囊、心脏、血液系统、神经系统等功能，H.pylori或许还会导致更多各种各样的疾病状态。已有研究表明焦虑、抑郁与H.pylori感染存在关联性，根除H.pylori后，FD患者焦虑抑郁情绪可以得到改善[4]。本文就幽门螺杆菌的研究及认识，探讨H.pylori感染对FD患者胃肠激素及焦虑抑郁情绪的影响，并对其可能的治疗作用做一综述。

1 幽门螺杆菌及相关疾病

1.1 幽门螺杆菌和胃疾病H.pylori是发现于胃黏膜上皮细胞表面的一种革兰氏阴性细菌，全世界范围内感染率约为50%，大部分感染者无临床症状，只有少数感染者最终发展为临床疾病而就诊。H.pylori通常在儿童期感染，有明显的家族内聚集现象，感染后若不根除将终身携带。H.pylori可在恶劣的胃内环境中长期存活，损害胃黏膜，甚至改变胃内激素释放模式。长久以来，幽门螺杆菌感染一直被认为是慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和腺癌的高危风险因素[5]。H.pylori的致病性主要由其毒力因子产生，包括菌体外膜蛋白(如Baba、Lewis抗原、SabA等)以及细胞毒相关基因A抗原(CagA)、空泡毒素A(VacA)等毒力蛋白。而CagA是H.pylori主要的致病因子，CagA可以通过机体免疫应答作用激活肿瘤相关信号通路，如RAS/ERK、PI3K/ Akt、Wnt/β-cateninâ以及NF-κB等，最终导致胃黏膜的严重炎症、溃疡或恶变[6]。

1.2 幽门螺杆菌与功能性消化不良既往研究显示，与对照组相比，在消化不良患者胃黏膜中H. pylori检测阳性率更高[7]。目前认为H.pylori感染是功能性消化不良(FD)的主要病理机制因素，其中CagA蛋白与功能性胃肠疾病(FGIDs)具有关联性[8]。虽然CagA在消化性溃疡和胃炎中的作用已明确，但其在FD中的作用机制仍有争议。一项回顾性研究表明，在FD患者中，CagA阳性H.pylori菌株感染组消化不良症状评分较CagA阴性H.pylori菌株感染组更高[9]。由于H.pylori感染后不能自我清除，长期定值于胃黏膜后促进炎性细胞浸润，造成胃黏膜组织慢性炎症过程，对CagA的相关机制研究表明，CagA可激活NF-κB信号通路并诱导IL-8的释放，引起炎症反应[10]；同时，促炎因子表达水平的上调导致CagA阳性H.pylori菌株相关性胃炎的发生，包括肿瘤坏死因子(TNF)-α、γ-干扰素、白细胞介素(IL)1β、IL-8，其中IL-17介导中性粒细胞的活化[11]。此外，H.pylori感染还能通过促使胃酸分泌增多，增加胃泌素释放，影响胃排空，改变胃肠道敏感性等多方面引起功能性胃肠疾病。我国FD患者中H.pylori阳性者占39%～87%，对这类患者进行根除H.pylori治疗有助于FD症状的改善，现在国内外共识意见也明确推荐对H.pylori阳性FD进行根除H. pylori治疗[12]。

1.3 幽门螺杆菌和肠外疾病H.pylori感染也和心血管、神经、血液、代谢和皮肤等胃肠外系统的疾病相关，如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、胆囊癌、结直肠息肉、代谢综合征、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、缺铁性贫血(IDA)、冠状动脉疾病(CAD)、帕金森病(PD)等[13]。H.pylori感染后可影响神经内分泌系统，同时引起机体多种体液因子变化，如5-羟色胺、胃泌素、胃饥饿素、多巴胺等，从而导致包括中枢神经系统在内的多系统功能紊乱并出现相应症状表现。其对中枢神经系统影响的相关机制，可能是H.pylori通过释放促炎因子、血管活性物质(细胞因子、花生烯类)，引发氧化应激或者细胞凋亡等影响神经变性[14]。陈美珍等[15]对幽门螺杆菌和抑郁症的研究显示，H.pylori阳性抑郁症患者的汉密尔顿(HAMD)抑郁评分明显高于H.pylori阴性抑郁症患者，在根除H.pylori治疗后，HAMD抑郁评分明显降低。一项对H.pylori感染合并焦虑的FD患者在根除H.pylori治疗前后的症状评分分析发现，对H.pylori感染合并焦虑的FD患者进行根除H.pylori治疗后，消化道症状及焦虑症状缓解率较对照组有明显差异[16]。

2 功能性消化不良和焦虑抑郁

在FD患者中精神心理症状发生率为61.7%，其中抑郁症状发生率为45.3%，焦虑症状发生率为41.8%。有资料表明，精神紧张可能改变肠道的消化间期移行复合运动(MMC)，导致或加重消化道症状，并常伴失眠、抑郁、焦虑等精神心理异常表现[17]。刘燕等[18]对FD的影响因素及焦虑抑郁情绪现状调查显示，对自身疾病的高认知度是FD患者出现焦虑或抑郁的保护性因素,而女性、高龄、经济压力大是FD患者出现焦虑抑郁情绪的危险因素。Fang等[19]发现虽然PDS和EPS有共同的危险因素，包括年龄、焦虑与非甾体类抗炎药(NSAIDS)的使用，但是更值得关注的是在FD亚型之间存在不同的危险因素，如H.pylori感染，未婚状态、咖啡、睡眠障碍和抑郁障碍是PDS的危险因素，但与EPS没有明显关联，提示了FD不同亚型之间也许存在不同病理生理机制。因此，在对FD患者的诊疗中应该更加注重FD患者的社会心理、生活方式、精神状态等因素[20]。

3 幽门螺杆菌与相关的激素水平变化

3.1 5-羟色胺(5-HT)5-HT不仅是一种脑神经递质，而且在消化系统中也有重要的调节作用，5-HT已被证实与胃肠动力和内脏感觉过敏密切相关。几乎90%的5-HT是在肠道中合成，分别由肠嗜铬细胞以及神经元产生的色氨酸羟化酶(TPH)1和TPH2两种关键酶介导，5-HT在肠道中有14种不同的受体亚型。研究发现FD患者的餐前和餐后血浆5-HT水平较健康组明显降低，推测较低下的5-HT水平可能通过胃容受性舒张受损或内脏高敏感性引起消化不良症状[21]。但5-HT在FD的作用知之甚少，这可能主要归因于在胃肠道中分布的各种缺乏特异性和选择性的5-HT受体。对于H.pylori感染后胃炎患者而言，炎症过程中的趋化因子或信号转导通路可以影响5-HT的合成和分解。Haugen等[22]发现NF-κB信号通路激活后通过TPH1的磷酸化导致5-HT的释放增加。NF-κB信号通路主要参与κ基因的转录，调节炎症因子，在免疫反应中起着关键的作用，影响胃肠道疾病中的炎症发生和细胞凋亡过程。这些研究提示或许H.pylori感染和5-HT之间存在潜在关系。在焦虑障碍患者中，5-HT系统神经传递过度活跃，5-HT的合成和转运明显增加[23]。Harmer等[24]提出5-HT系统可通过改变大脑对情绪信息识别的途径影响抑郁症患者的情绪变化。

3.2 胃泌素(Gastrin)胃泌素是由胃黏膜G细胞释放，可以刺激胃酸分泌，促进细胞的生长。研究发现，H.pylori可能通过促炎因子介导，引起慢性胃炎患者的生长抑素(somatostatin)含量降低，从而导致胃泌素分泌增加[25]。进一步研究表明，H.pylori毒力蛋白CagA能激活胃泌素启动子，促进胃泌素分泌，该过程可能与表皮生长因子受体和MP1信号通路相关[26]。He等[27]发现有胃排空延迟的FD患者，餐后胃黏膜和血浆胃泌素水平显著增高，提示胃泌素的变化可能对FD患者的胃动力有影响。同时，消化不良症状的程度和生长抑素水平之间呈正相关，和胃泌素成负相关[28]。

3.3 胃饥饿素(Grelin)胃饥饿素在胃排空、食欲调节和胃酸分泌中起重要作用。许多胃肠道疾病，包括炎症、感染、肿瘤等都伴有胃饥饿素的产生和分泌。年龄、哺乳、性激素等均可以影响胃饥饿素的分泌。最近研究表明，胃饥饿素可作用于大脑来实现一系列的功能调节，包括学习、记忆、动机、应激反应、焦虑和情绪[29]。研究发现，FD患者特别是PDS的Grelin水平较健康对照组更低，降低程度与FD患者症状的严重程度相关[30]。H.pylori感染患者胃黏膜Grelin mRNA的表达低于未感染者，而且Grelin mRNA表达的抑制程度与胃黏膜萎缩、慢性胃窦炎症程度相关[31]。同时，由于H.pylori定值导致合成Grelin的X/A样细胞受损，H.pylori感染患者的血清Grelin水平也会降低。而在根除H.pylori治疗后，血清Grelin水平和胃黏膜Grelin mRNA的表达均出现反弹现象，随后消化不良症状得到缓解[32]。然而，一些研究人员提出，感染H. pylori对胃黏膜Grelin水平并没有影响，认为不论根除H.pylori与否，Grelin mRNA的表达都没有明显变化[33]。H.pylori感染的胃黏膜炎症以T辅助细胞(Th) 1/Th17细胞免疫为主，而Grelin能够抑制依赖Th细胞的免疫反应，所以Grelin水平降低会导致持续的Th1细胞免疫反应和慢性活动性胃炎的发生[34]。对于H.pylori阳性的患者Grelin的作用还存在争议，可能与Grelin受体的高度特异性及复杂的免疫调节途径有关。Ghrelin作为压力反馈信号对调节恐惧、焦虑、抑郁有潜在的作用[35]。基于Grelin疗法对相关应激失调症的治疗可能成为将来研究的重要领域。

3.4 多巴胺(Dopamine)多巴胺是由胃肠道、脾脏、胰腺等器官产生，对消化系统多种生理功能具有调节作用，如胃肠道动力、胃酸和黏液的分泌及排泄等。在消化系统内，D1类(包含D1、D5)受体主要参与抑制平滑肌蠕动，D2类(包括D2、D3、D4)受体主要参与调节肌间神经元乙酰胆碱(ACTH)的释放[36]。多巴胺及其受体激动剂对胃十二指肠黏膜的各种损伤具有保护作用[37]。最近已有报道，多巴胺可以通过抑制生长因子的表达发挥强大的抗肿瘤/血管生成能力，从而抑制恶性肿瘤的血管生成[38]。在女性高泌乳素瘤的治疗中，使用多巴胺药物后，幽门螺杆菌感染率增加[39]。Yilmaz等[40]发现多巴胺受体拮抗剂或抑制剂，如安定或其他抗精神病药物，可能诱发消化性溃疡和幽门螺旋杆菌感染。Nikolaus等[41]已证实多巴胺系统与广泛性焦虑障碍之间存在联系。因此H.pylori感染后有可能通过多巴胺系统产生焦虑抑郁情绪，这些研究提示了多巴胺与H.pylori感染之间的模糊关系，但其病理机制尚需进一步研究。

综上所述，引起FD的因素多种多样，而精神心理因素、H.pylori感染可独立存在，或许是FD发病的独立危险因素，这两种因素在FD中又可能通过相互影响、相互促进来引发或加重FD症状，从而造成FD病因的复杂性。通过抗H.pylori感染治疗，能够改善部分FD患者上腹痛、餐后不适等症状，因此可以缓解由此而生的焦虑、恐惧、抑郁等精神心理异常表现。而在H.pylori感染的FD患者中，胃肠激素的作用越来越受到关注，跨学科合作及综合性治疗FD成为焦点，随着生物-社会-心理模式的兴起，胃肠激素对功能性胃肠疾病的影响或许会成为主要的研究领域。由于FD病理生理机制的复杂性，以及与之相关因素分析的临床报道的局限性，未来仍需对FD及其相关精神心理因素病理生理机制的探讨进行深入研究。

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Effect of Helicobacter pylori on gastrointestinal hormones in functional dyspepsia.

MENG Wang-ping,DENG Ming-ming.Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou 646000, Sichuan,CHINA

Helicobacter pylori(H.pylori)is a Gram-negative bacterium which was found in the surface of gastric mucosa epithelial cells.H.pylori can lead to chronic inflammation of gastric mucosa layer,and its prevalence is 50% around the world.At present,H.pylori infection is considered to be one of the possible factors which can cause functional dyspepsia(FD).FD is known to be accompanied by gastrointestinal symptoms and psychological disorders,especially anxiety and depression,which might due to uncertain causes and difficult management.And mental disorders can worsen the FD symptoms through various mechanisms.After infecting functional dyspepsia patients,H.pylori can induce changes of humoral factors,such as serotonin,gastrin,gastric ghrelin,anddopamine,which can influence the function of several systems with related symptoms,including central nervous system.This article is going to review the effects of H. pylori on gastrointestinal hormones and mental disorders in functional dyspepsia.

Helicobacter pylori;Functional dyspepsia;Serotonin;Anxiety;Depression

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.08.038

R378.2

A

1003—6350（2017）08—1314—04

2016-07-18)

邓明明。E-mail：dengmm_ing@126.com