西地那非的研究进展

朱灿阳

(海南省人民医院药学部，海南海口570103)

西地那非的研究进展

朱灿阳

(海南省人民医院药学部，海南海口570103)

西地那非是磷酸二酯酶5选择性抑制剂，具有松弛血管平滑肌、抑制肿瘤生长、松弛阴茎海绵体平滑肌、改善子宫内膜厚度及血流参数等作用。目前已开展了西地那非在肺动脉高压、新生儿和儿童肺动脉高压、心脏移植、肿瘤、勃起功能障碍、良性前列腺增生引起的下尿路症状、不孕症等方面的研究与应用，其作用切确，不良反应可耐受，值得进一步推广。

西地那非；肺动脉高压；肿瘤；勃起功能障碍；良性前列腺增生；不孕症

西地那非是磷酸二酯酶5(PDE5)选择性抑制剂，其通过抑制磷酸二脂酶的活性，从而减少或终止了环磷酸鸟苷(cGMP)转化为GMP，使组织中cGMP的含量增高、血管平滑肌松弛，发挥扩张血管、改善血流的作用。随着对西地那非的深入研究和广泛应用，人们发现该药除了可用于治疗男性勃起功能障碍外，还可用于心脑血管、生殖系统等方面疾病的治疗。本文就西地那非近年来的研究进展做一概述。

1 西地那非治疗肺动脉高压

肺动脉高压是由于肺血管内皮细胞功能紊乱，纤维母细胞和平滑肌细胞进行性增殖、重构，所导致的一种肺循环生理生化过程异常的综合结果，其表现为肺动脉压力进行性升高，肺血管阻力加大，心负荷增加和肺血流量减少，最终引起右心室功能衰竭甚至死亡[1]。西地那非通过增强NO-sGC-cGMP(一氧化氮-可溶性鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷)信号通路，松弛血管平滑肌，使肺动脉舒张，从而改善肺循环，降低肺动脉压，近年来广泛应用于肺动脉高压[2-3]。

1.1 西地那非在肺动脉高压的临床应用美国的事实型医药知识数据库(Micromedex)推荐，在某些特定条件和情况下可应用西地那非治疗肺动脉高压[4]。在我国，越来越多的研究报道显示西地那非广泛地应用于肺动脉高压。闫芳等[5]对72例肺动脉高压患者进行分组，给予不同剂量的西地那非口服治疗，通过对各组的6 min步行实验、Borg呼吸困难指数、纽约心脏协会分级、血流动力学改变及药物不良反应的评估，发现肺动脉高压患者口服西地那非片每日3次，每次25 mg，可有效降低肺动脉压，且耐受性良好。西地那非能够有效地降低肺动脉高压合并慢性阻塞性肺病患者的肺血管阻力，改善BODE指标，同时也改善患者的体重、呼吸指数和运动功能等指标，提升其生活质量，但对患者的换气功能情况影响较小[6]。杨朝等[7]对慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压患者，在吸氧、抗感染、利尿、强心等常规治疗的基础上加口服西地那非25 mg，2次/d，其肺动脉收缩压及相关指标的改善效果更加显著。因此，西地那非用于治疗肺动脉高压，效果良好，副作用小。

1.2 西地那非应用于新生儿和儿童肺动脉高压新生儿支气管肺发育不良伴肺动脉高压的病死率高，西地那非能够降低肺动脉高压，降低患儿的病死率。Stultz等[8]用西地那非进行静脉注射，用量与频次为0.4～2 mg/(kg·6 h)，每次注射维持时间为1～3 h，有效治疗1例早产儿支气管肺发育不良导致的肺动脉高压和2例足月新生儿先天性膈疝修复术后的肺动脉高压，表明针对一些肠内吸收不良的肺动脉高压患者，可通过静脉注射西地那非来实现治疗目的。10例足月或近足月煤尘肺诱导的新生儿持续性肺动脉高压患儿口服西地那非治疗后，其中9例不需联合使用机械通气即可获得良好的治疗效果[9]。孙式荣等[10]对70例先天性心脏病合并重度肺动脉高压患儿采用常规的心电监测、休息、镇静和供氧治疗，对照组给予静脉注射酚妥拉明、米力农和呋塞米，观察组在其基础上给予西地那非片1 mg·kg-1·d-1口服，连续治疗14 d后发现西地那非对患儿血流动力学的改善效果显著，其明显降低患儿NT-ProBNP水平，降低手术风险。在治疗新生儿和儿童肺动脉高压的过程中，患儿的危险性与西地那非治疗剂量呈正相关，因此须谨慎控制该药使用剂量。

1.3 西地那非对心脏的保护作用对于特发性肺纤维化患者，西地那非可提高其运动能力、减轻右心室肥厚、降低右心室平均压和改善右心室机能，提高右心室肥大和右心室收缩期功能不全患者的生活质量[11]。需要心脏移植的患者在进行手术前长期服用西地那非[剂量为(73±25)mg/d]，可显著减小肺血管循环阻力和增加心输出量，对全身性血管或心室充盈压无影响，改善心力衰竭并保持体重稳定，移植患者术前和术后的存活率可增加60%[12]。

2 西地那非在肿瘤方面的研究

ATP-结合盒运载体超家族过表达能诱导体内外癌细胞多重耐药性的产生，从而减弱药物的化疗作用。西地那非通过阻断ATP-结合盒运载体，提高某种癌症对化疗药物的敏感性，有研究报道，西地那非可增强长春新碱、依托泊苷、顺铂等对儿童髓母细胞瘤的化疗效果[13]。西地那非使组织中cGMP的含量增高，活化cGMP信号，经抑制结肠组织髓源性抑制细胞的浸润而调节炎症微环境，减少氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)诱导的息肉形成和炎症发生，在预防与治疗结肠炎症相关肿瘤中具有潜在的治疗价值[14]。同时，西地那非降低外周血未成熟髓源抑制细胞的比例，抑制了该细胞介导的免疫抑制效应，部分恢复T细胞免疫功能，延缓了胃癌移植瘤小鼠的肿瘤生长[15]。El-Naa等[16]给予雌性小鼠(接种Ehrlich腹水癌细胞诱导实体瘤)口服西地那非[5 mg/(kg·d)，共15 d]，发现西地那非使肿瘤体积减小了30.4%、降低血管生成素和肿瘤坏死因子-α的含量、抑制血管内皮生长因子表达，这些作用可能与西地那非的抗肿瘤增殖、抗血管生成和促细胞凋亡等活性有关。Baravalle等[17]在分子和细胞水平上研究发现，西地那非可与人芳香化酶结合，抑制芳香化酶活性，可能将作为治疗乳腺癌的新靶点。目前，西地那非应用于肿瘤方面的研究多局限于基础研究，尚未有应用于临床的研究报道。

3 西地那非应用于泌尿生殖系统疾患

3.1 西地那非治疗勃起功能障碍(ED)勃起功能障碍是指多种原因造成的阴茎海绵体血液充盈不足，导致阴茎不能正常增大勃起。大量临床试验证实西地那非可以松弛阴茎海绵体平滑肌，改善血管功能，对阴茎勃起具有促进作用，治疗ED效果良好，有效提高原发性勃起功能障碍患者对性生活的信心，纠正焦虑、抑郁情绪，且不良反应短暂、轻微[18]。西地那非对糖尿病性ED患者也有较好疗效，每晚睡前0.5～1 h口服西地那非片25 mg，连续服用16 d，可获得较为满意的治疗效果，毒副作用小，患者可耐受[19]。西地那非能改善精子活力及质量，患者禁欲3～5 d后，在精液采集前0.5 h单次口服西地那非50 mg，其服药前后的精液体积、精浆生化、精子浓度、精子形态学无明显差异，但服药后的前向运动精子百分比、前向精子运动总数明显改善，未出现严重不良反应。说明一次性按需服用西地那非可增加前向运动精子总数，改善部分少弱精子症患者的精液参数[20]。

3.2 西地那非改善良性前列腺增生引起的下尿路症状治疗良性前列腺增生引起的下尿路症状(LUTS/BPH)的传统药物分别为α1-肾上腺能受体拮抗剂、5α-还原酶抑制剂、抗胆碱酯酶制剂和加压素类似物，这些药物主要通过调节前列腺、膀胱和尿道的平滑肌张力来达到治疗目的，但是其副作用大，如α1-肾上腺能受体拮抗剂会引起直立性低血压、眩晕、性功能障碍，5-α还原酶阻滞剂也引起性功能障碍等。然而，西地那非通过作用于前列腺、尿道和膀胱的NO-GC-cGMP通路靶点，降低细胞内钙离子浓度而松弛平滑肌，应用于尿急、尿频、夜尿及尿失禁等症状效果良好，不良反应小，并能改善性功能和提高生活质量[21]。此外，关于西地那非等PDE-5阻滞剂治疗LUTS/BPH的其他可能机制有：钝化cGMP介导的ρ-激酶；抑制膀胱、前列腺和阴茎的自主活动；减少骨盆区组织缺血缺氧；降低膀胱对源自Aδ和C纤维的冲动的敏感性等[22]。

3.3 西地那非提高子宫内膜过薄及血流不良患者的妊娠率西地那非可松弛子宫动脉平滑肌，改善子宫的供血情况，促进子宫内膜增厚和发育，提高子宫内膜过薄(子宫内膜厚度＜8 mm)不孕患者的受孕率，同时降低该病患者的流产率，且阴道给药的效果优于口服给药[23]。反复胚胎移植失败特别是多次B超检查提示子宫内膜血流不良的患者，自月经周期第3天起口服西地那非100 mg/d至胚胎移植前一日，治疗1～2个疗程。用药后64.02%的患者子宫内膜血流状况得到显著改善，子宫内膜下及内膜内均可探及血流的患者人数明显增高；对于反复移植失败的患者，使用西地那非后的临床妊娠率提高至36.92%，且妊娠不良事件发生率较低[24]。由此可见，西地那非是一种安全有效、使用方便的子宫内膜增厚药，可用于临床提高妊娠率。

4 结语

综上所述，西地那非可松弛血管平滑肌、增加血流量、改善相关组织和器官的机能，除了对勃起功能障碍的治疗安全有效外，还具有其他的治疗作用，对肺动脉高压、心脏移植、抗肿瘤、良性前列腺增生引起的下尿路症状、不孕症等方面有广泛的临床应用或研究，其应用前景宽阔，值得临床推广应用或进一步研究。

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Research progress of sildenafil.

ZHU Can-yang.Department of Pharmacy,Hainan General Hospital,Haikou 570103, Hainan,CHINA

Sildenafil is a phosphodiesterase type 5(PDE5)selective inhibitor,which has the functions of relaxing vascular smooth muscle,inhibiting tumor growth,relaxing the corpus cavernosum smooth muscle,and improving endometrial thickness and blood flow parameters.At present,the research and application of sildenafil were carried out in pulmonary hypertension,neonatal and childhood pulmonary hypertension,heart transplantation,tumor,erectile dysfunction,benign prostatic hyperplasia caused by lower urinary tract symptoms,infertility and so on.Sildenafil is worthy of further promotion for its accurate effects and tolerable adverse reactions.

Sildenafil;Pulmonary hypertension;Tumor;Erectile dysfunction;Benign prostatic hyperplasia;Infertility

R917

A

1003—6350（2017）16—2679—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.16.032

2017-05-04)

朱灿阳。E-mail：zhucanyang5678@126.com