Twist基因在口腔鳞状细胞癌中的研究进展

梁叶综述 王臻，谢思明审校

(1.暨南大学医学院，广东 广州 516032；2.暨南大学附属惠州口腔医院·惠州口腔医院，广东 惠州 516001)

Twist基因在口腔鳞状细胞癌中的研究进展

梁叶1，2综述 王臻2，谢思明1审校

(1.暨南大学医学院，广东 广州 516032；2.暨南大学附属惠州口腔医院·惠州口腔医院，广东 惠州 516001)

Twist是一个进化上高度保守的II类碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)转录因子，它影响细胞的凋亡、参与上皮-间质转转化(EMT)、对肿瘤的侵袭转移和耐药有重要的影响。口腔鳞状细胞癌(OSCC)是最常见的口腔恶性肿瘤，术后复发和转移导致口腔鳞状细胞癌患者预后较差。根据Twist基因在口腔鳞状细胞癌发生发展过程中的作用，从肿瘤干细胞、上皮间质转化、肿瘤耐药和肿瘤的侵袭转移等方面作一综述，为今后口腔鳞状细胞癌的诊断、治疗与科学研究提供新的方向与指导。

口腔鳞状细胞癌；Twist基因；肿瘤干细胞；侵袭；转移

Twist又名Twist1，是一个进化上高度保守的II类bHLH转录因子，同时也是公认的一个癌基因。它影响细胞的凋亡，参与上皮细胞间叶转化，对肿瘤的侵袭和转移有重要的影响。研究发现，Twist在很多肿瘤中呈过度表达，其中包括头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、甲状腺滤泡癌、支气管癌、乳腺癌、乳腺浸润性导管癌、胃癌、肝癌、肺癌、结直肠癌、大肠癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌等。口腔鳞状细胞癌(OSCC)是全球第六大最常见恶性肿瘤,由上皮组织恶变而来，手术后的复发和转移是口腔鳞状细胞癌患者预后较差的主要原因。笔者通过复习Twist基因在口腔鳞状细胞癌相关文献，主要是从肿瘤干细胞、上皮间质转化和肿瘤的侵袭转移等方面作一综述。

1 Twist的发现、结构与功能

1979年，Lohs-Schardin等[1]发现Twist基因在胚胎极性和分割的影响，发现Twist基因参与了建立果蝇胚胎的背腹模式。1983年，Thisse等[2-3]进一步证明了Twist基因功能在形态发生中的作用，因其基因突变后引起果蝇胚胎扭曲样变化。在人类H-twist及小鼠M-twist中的氨基酸序列具有96%的同源性，并且在不同的种属中其DNA结合区域具有100%的保守序列，即它们都能结合一种E-box的DNA序列[4]。

人类的Twist基因定位于7p21.2处，其包含1个内含子以及2个外显子，其中内含子长538 bp，mRNA全长1 669 bp，第1个外显子长772 bp，包含整个编码区域。人Twist蛋白分子由606个碱基序列组成，编码共包含202个氨基酸，由N-端、碱性螺旋-环-螺旋、C-端三个区域组成，通过分子中碱性螺旋-环-螺旋与DNA上的E-box结合形成同源或异源二聚体，调节靶基因的表达[5]。Twist基因突变最突出并发症的表现是颅缝早闭(一个或多个骨骼的头骨之间的缝线过早融合)，如Saethre-Chotzen综合征[6-7]和Baller-Gerold综合征[8]。Tahiri等[9]提出新的和独特的骨缝融合“和平标志骨性”模式特点是骨的额骨、冠状缝和矢状缝融合，与Twist基因异常和Saethre-Chotzen综合征有关。

2 Twist的信号转导

目前已知Twist与多个重要转导信号通路的调控相关联，其中就包括以MAPK、STAT和NF-κB为主的信号通路。Hong等[10]研究发现Twist的68号位丝氨酸可通过有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号磷酸化诱导增加Twist的表达，促进癌细胞的侵袭。Kalra等[11]发现整合素连接激酶(integrin linked kinase，ILK)的抑制是通过活化STAT3(Signal transducer and activator of transcription3，STAT3)诱导Twist调节HER2/neu表达的抑制。Uthaya等[12]研究发现TLR4(Toll-like receptor 4)信号通过Nanog与STAT3激活Twist从而促进小鼠肝脏肿瘤起始干样细胞的形成。

此外，Hong等[13]研究表明Akt活性抑制，降低核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信号和Twist在口腔鳞癌细胞中表达下降，从而诱导间质上皮恢复过渡(mesenchymal-to-epithelial reverting transition，MErT)。近年，Li等[14]证实了肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)可以通过p65蛋白直接结合到启动子调控其表达Twist。

3 Twist与肿瘤干细胞

研究报道，Twist提供了这些细胞(如星形胶质细胞、Bmi1)肿瘤干细胞样增殖和耐药特征，进一步了解宿主细胞的微环境变化影响肿瘤细胞的生物学行为，证明肿瘤干细胞(cancer stem cell，CSC)和肿瘤微环境与Twist促使肿瘤细胞耐药有关[15-17]。越来越多的证据支持假说：大多数肿瘤含有细胞亚群，通常称其为肿瘤起始细胞或“肿瘤干细胞”，它们具有自我更新和重新生成肿瘤中所有类型细胞的能力[18]。近年Geng等[19]研究报道了人类鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)的肿瘤干细胞中的富含CD44和CD29表面糖蛋白，CD44和CD29具有上皮-间质转化的分子特征，表明肿瘤干细胞相关通路参与EMT。Shen等[20]表明CD44和CD24协同驱动的癌细胞通过激活STAT3重编程肿瘤干细胞介导EMT。因此通过靶向性CD44/CD24/STAT3轴可能抑制肿瘤干细胞活动。

研究发现Twist是β-catenin和Akt信号通路激活的关键，使CD44表达上升，同时也是对EMT相关肿瘤干细胞样特性的维护[15]。Yang等[21]证实在头颈部癌中Twist和Bmil结合的高表达，相反p16INK4a和E-cadherin表达下降，Twist和Bmil相互促进EMT和肿瘤起始能力。此外，Chen等[22]报道，在头颈部癌过表达Twist促进肿瘤转移，诱导Jagged1/Notch的信号随后激活Jagged1/kruppel样的因子(KLF4)，使头颈部癌的肿瘤细胞赋予干细胞特性与耐药性。Twist与CSC关系的研究还处于初步阶段，其作用机制仍然需要更深入的研究。

3.1 Twist在口腔鳞状细胞癌中的发生发展 Twist基因突变在人体众多上皮来源的恶性肿瘤中均存在，参与了多种类型的恶性肿瘤的进展和转移，与恶性肿瘤预后密切相关。证据表明Twist能调节基因的表达，促进细胞间粘附，从而导致细胞骨架动力学的转变和从上皮细胞在形态、生理与间充质细胞表型的变化，癌细胞获得的恶性能力升高[23]。Zhou等[24]报道Twist在OSCC的表达可能与临床特征(如低分化)、临床分期、淋巴结转移、远处转移和局部复发有关，但不与年龄、性别、T分期和吸烟以及喝酒有关。他们研究Twist在头颈部肿瘤的表达也有类似的结论[25]。数据表明，Twist可能在癌症进展扮演重要角色和作为OSCC与头颈部癌患者的预后因素。国内研究关于Twist基因与子宫内膜腺癌也得出相似的结果[26]。Fan等[27]研究显示Twist高表达，E-cadherin和p53的低表达，证实Twist、E-cadherin和p53可能是口腔鳞癌患者预测指标。国内学者研究证实Twist、Snail、Slug在OSCC中高表达，Twist表达水平在OSCC患者有无颈部淋巴结转移和不同肿瘤分期之间具有显著性差异[28]。Wushou等[29]进一步证实Twist可作为OSCC患者淋巴结转移的有用分子标记基因。2015年国内学者报道在OSCC组织中Twist、N-cadherin的表达呈明显的正相关，相反的E-cadherin及CK在OSCC表达呈明显的负相关，证实OSCC组织中存在上皮间质转化，进一步证明Twist基因可增加肿瘤细胞的侵袭能力，同时能对OSCC的浸润和转移起到促进作用。多基因的联合检测可能会更有效地判断和预测OSCC的转移[30]。Zuo等[31]报道表皮生长因子受体的激活能促进头颈部鳞状细胞癌SCC10A细胞中EMT表型变化如E-cadherin表达下降和N-cadherin表达上升的，同时MMP-9可通过介导ERK-1/2和PI3K信号通路使E-cadherin下降，从而促进鳞状细胞癌SCC10A细胞的侵袭和转移。Silva等[32]研究Twist和p-Akt在口腔黏膜白斑(oral leukoplakia，OL)和OSCC的表达发现，在口腔癌早期阶段Twist和P-Akt可能参与口腔上皮细胞恶性转化的多个过程。有人进一步研究Twist和E-cadherin蛋白在OL、OSCC和正常口腔黏膜中的表达，发现在口腔癌的早期阶段E-cadherin的下调和Twist的表达过度[33]。da Silra等[34]也报道了Twist是口腔癌预后不良的分子标志物，是一种潜在的治疗目标。

3.2 Twist在口腔鳞状细胞癌的耐药性 OSCC以手术切除、辅助化学治疗为主，对于发生淋巴结转移的OSCC辅以术后化学治疗或放射治疗，其中许多学者对于肿瘤化学耐药的研究表明肿瘤细胞对化疗药物如顺铂、长春新碱等耐药与EMT密切相关。Chang等[35]研究let-7d表达下降激活Snail和Twist的表达上升和增强口腔鳞癌细胞的耐药能力。2013年，姚丛珊等[36]通过逐步递增浓度，间歇作用体外诱导法研究顺铂(Cisplatin，CDDP)对人舌癌细胞Tca8113/顺铂细胞株的EGFR基因的siRNA干扰序列，24 h后两组细胞株暴露于顺铂的存活率均随顺铂浓度呈负相关，实验结果显示EGRF-siRNA能下调OSCC耐药细胞EGRF mRNA的表达，因而降低Tca8113/顺铂细胞增殖活性并能恢复其对顺铂的敏感性。2014年，刘墨等[37]初步探讨以人舌鳞状细胞癌细胞CAL27/CDDP、SCC15/CDDP两组细胞化学耐药与EMT的关系，结果显示EMT转录因子Twist、Slug与Vimentin在CAL27/ CDDP、SCC15/CDDP这两组耐药细胞中表达呈正相关，而E-cadherin在CAL27/CDDP、SCC15/CDDP这两组耐药细胞中表达呈负相关，同时实验结果也证明耐药细胞的侵袭迁移能力明显增强，得出顺铂能成功诱导人舌鳞癌细胞耐药细胞发生EMT的结论。2015年，杨德钊等[38]报道白细胞介素-24(Interleukins-24，IL-24)在OSCC细胞株和长春新碱耐药细胞株的实验中，证明IL-24在两者中均具有较强的生长抑制和促凋亡作用，而对正常的细胞没有影响。研究结果提示IL-24对OSCC耐药细胞有较强的细胞毒性和诱导凋亡作用在治疗耐药口腔癌方面具有潜在价值，但IL-24对耐药细胞株机制和作用效果仍然要进行深入的研究。同年，Peng等[39]表明miR-23a促进顺铂耐药和通过Twist表达增加防止顺铂诱导舌鳞状细胞癌细胞凋亡。它增加了潜在舌癌耐药的分子机制的新见解。

3.3 口腔癌干细胞与口腔癌转移 Biddle等[40]研究肿瘤干细胞在鳞状细胞癌中的转换，在不同的表型中优先迁移或增殖，自我更新的干细胞在鳞状细胞中包括两不同生物学表型，一个表型为CD44highESAhigh，是增殖和保留上皮的特性(非EMT细胞)，另一个为CD44highESAlow，是迁移和有间充质性状的EMT细胞特征，研究中发现非EMT和EMT肿瘤干细胞可以切换其上皮和间质的性状重组细胞的异质性是肿瘤干细胞的特征，而EMT肿瘤干细胞能够切换到非EMT是限于乙醛脱氢酶1(aldehyde dehydrogenase 1，ALDH1)细胞，这意味着只有ALDH1 EMT细胞有新的上皮性肿瘤的能力。对于未来的研究中通过截然不同的肿瘤干细胞表型的鉴定，表明需要定义治疗靶点来实现有效的鳞状细胞癌的靶向治疗。Kurth等[41]证明乙醛脱氢酶(ALDH)的活动表明是头颈部鳞状细胞癌肿瘤干细胞抗辐射的象征，可通过小分子干扰RNA(siRNA)抑制ALDH1A3(属于乙醛脱氢酶1蛋白的一种胞浆内酶)表达从而降低肿瘤细胞辐射抗性。ALDH1A3的增加会使头颈部鳞状细胞癌细胞照射后可能导致肿瘤复发，抑制该细胞群可以提高放射治疗效果。Twist具有诱导EMT促进肿瘤侵袭和转移的既定作用，并能也抑制细胞凋亡和细胞干性，高水平的Twist切换细胞迁徙模式，减少扩散促进转移[42]。低水平的Twist对肿瘤的发生，维护是至关重要和具有独立的EMT诱导活性，其作用为促进EMT和肿瘤的侵袭[43]。研究发现头颈部的肿瘤干细胞主要是表面糖蛋白CD44，同时发现新头颈部肿瘤干细胞特异性标记物具有早期发现头部肿瘤的好处，不仅有助于及时有效治疗，提高预后，而且还具有潜在的检测和预防转移。Shanbhag[44]表明了未来癌症治疗应针对肿瘤干细胞各种方面进行了解如通过干扰信号通路，基因对肿瘤干细胞的作用，肿瘤微环境，控制炎症和EMT等，更多的肿瘤干细胞生物学、纳米技术和基因组学的研究将帮助笔者了解肿瘤干细胞的不同方面，全面的分析诊断对头颈部肿瘤的靶向治疗是至关重要的。

4 展 望

综上所述，从1979年发现Twist基因研究至今将近40年，Twist作为一个胚胎发育基因，在口腔肿瘤早期发育过程中形态的发生发展发挥了重要的功能，同时它作为一个癌基因，大多数研究肯定了它在肿瘤的侵袭、转移及肿瘤耐药中均发挥了促进的作用。所以我们需要深入研究Twist基因在肿瘤干细胞、肿瘤的侵袭转移和在EMT中的作用来预测肿瘤治疗的预后，通过研究Twist基因在口腔癌的各个方面如发病机制，参与调控的具体信号通路，如何干预Twist基因在肿瘤中的表达等，使其有望成为口腔肿瘤治疗新的潜在分子靶点。在目前的研究中Twist基因有可能成为一种新的口腔肿瘤预后判断指标，对临床早期诊断肿瘤侵袭转移及治疗和判断预后也有重要指导意义。

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Research progress of Twist gene in oral squamous cell carcinoma.

LIANG Ye1,2,WANG Zhen2,XIE Si-ming1.1. Medical College of Jinan University,Guangzhou 516032,Guangdong,CHINA;2.The Affiliated Huizhou Stomatological Hospital of Jinan University/Huizhou Stomatological Hospital,Huizhou 516001,Guangdong,CHINA

Twist is an evolutionarily highly conserved II class of basic helix loop helix(basic Helix-Loop-Helix,bHLH)transcription factors.It affects the cell apoptosis and is involved in epithelial mesenchymal transition,which has an important effect on the invasion,metastasis and drug resistance of tumor.Oral squamous cell carcinoma is the most common type of oral cancer,and its postoperative recurrence and metastasis often results in poor prognosis.This paper mainly summarizes the role of Twist gene in the occurrence and development of oral squamous cell carcinoma, covering aspects of tumor stem cells,epithelial mesenchymal transition,drug resistance,as well as tumor invasion and metastasis,in order to provide reference for diagnosis and treatment of oral squamous cell carcinoma and scientific research in the future.

Oral squamous cell carcinoma;Twist gene;Tumor stem cell;Invasion;Metastasis

R739.8

A

1003-6350（2017）04-0630-04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.037

2016-08-10)

广东省科技计划项目(编号：2011B080701054)

王臻。E-mail：wyj_wz@163.com