心血管药物应用于治疗婴幼儿血管瘤的研究进展

位印 综述 彭智 审校

(广东医科大学附属医院整形外科，广东 湛江 524000)

心血管药物应用于治疗婴幼儿血管瘤的研究进展

位印 综述 彭智 审校

(广东医科大学附属医院整形外科，广东 湛江 524000)

婴幼儿血管瘤是婴幼儿最常见的软组织肿瘤，其发病机制至今尚未阐明。自报道普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤以来，普萘洛尔已逐渐成为治疗婴幼儿血管瘤的一线药物。本文综述了肾素-血管紧张素系统在婴幼儿血管瘤中的作用，应用于治疗婴幼儿血管瘤的心血管药物以及其发挥作用的可能机制。

婴幼儿血管瘤；肾素-血管紧张素系统；心血管药物

婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma，IH)是婴幼儿最常见的软组织肿瘤，其发病率为5%～10%[1]。IH典型临床进展过程是先进入快速增殖期，随后进入稳定期，继而在出生后的2～10年内自发缓慢消退，最终消退完成[2]。自2008年，Leaute-Labreze偶然发现普萘洛尔可使增殖期血管瘤消退[3]，至今已逐渐替代皮质类固醇激素成为治疗IH的一线药物。本文将肾素-血管紧张素系统(RAS)在IH中的作用，应用于治疗IH的心血管药物及其发挥治疗作用的可能机制作一综述。

1 β受体阻滞剂

Tan等[4]人口服低剂量1.5～2.0 mg·kg-1·d-1普萘洛尔(文献报道常用剂量为2～3 mg·kg-1·d-1)应用于治疗增殖期IH有效且并发症发生率最小。β受体阻滞剂诱导IH消退机制至今尚未阐明，有多种假说[5]包括：血管收缩[6]、降低血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor)和成纤维细胞生长因子-2(fibroblast growth factor-2)从而阻止血管新生[7]、诱导增殖婴幼儿血管瘤内皮细胞凋亡[8]。Itinteang等[9]通过免疫组织化学方法首次证实增殖期IH组织中有肾素-血管紧张素系统(RAS)中的血管紧张素转化酶(ACE)和血管紧张素Ⅱ受体2(ATIIR2)的表达，而无血管紧张素Ⅱ受体1 (ATIIR1)的表达。进而通过体外增殖期IH组织培养并用0、25µg/mL、50µg/mL、100µg/mL、150µg/mL不同浓度血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)作用后继续培养，每3 d更换培养液，6 d后细胞计数并进行统计学分析，结果表明血管紧张素Ⅱ可促进内皮祖细胞增殖。间充质干细胞在IH中表达，AngⅡ可刺激间充质干细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)。作者推测高水平VEGF联合AngⅡ共同促进内皮祖细胞增殖分化。普萘洛尔可阻断肾小球旁细胞的β1受体而抑制肾素释放，从而使血管紧张素原转化的AngⅡ减少，抑制CD34+/VEGFR-2+表达的内皮祖细胞的增殖，并可联合降低VEGF，促使IH消退[9]。Sulzberger等[10]比较手术切除、普萘洛尔、卡托普利治疗IH前后血清肾素、AngⅡ、ACE的变化，发现三种治疗可降低肾素、AngⅡ水平，对ACE水平无明显影响，进一步支持了RAS系统在IH生物学中发挥的作用。

除普萘洛尔外，噻吗洛尔、纳多洛尔、醋丁洛尔等其他β受体阻滞剂亦有报道应用于治疗IH。Chan等[11]局部外用噻吗洛尔马来酸盐凝胶治疗浅表IH，24周后，治疗组较安慰剂对照组瘤体缩小，颜色有明显改善且治疗组未发现副作用。Rizvi等[12]局部外用0.5%马来酸噻吗洛尔溶液治疗2例大面积毛细血管瘤，治疗12个月后体积、颜色明显消退，说明长期局部应用马来酸噻吗洛尔溶液治疗浅表大面积毛细血管瘤安全高效。普萘洛尔是脂溶性非选择性β受体阻滞剂，可透过血脑屏障导致睡眠障碍。一些研究者强调β肾上腺素系统在调控记忆中发挥重要作用，延长普萘洛尔用药时间可能会导致儿童长期记忆缺失。Pope等[13]初步队列研究，比较纳多洛尔和普萘洛尔的治疗效果，在4、12、24周评定两组效果时发现纳多洛尔治疗IH效果更好，且减少了睡眠障碍，这可能与纳多洛尔的半衰期更长有关。Blanchet等[14]报道了应用醋丁洛尔，选择性β1受体阻滞剂8～10 mg·kg-1·d-1治疗声门下IH，取得了良好的效果。醋丁洛尔具有心脏选择作用，理论上副作用较普萘洛尔更少，但需要更多的研究来确定其安全性、有效性。有学者随机对照应用阿替洛尔和普萘洛尔治疗IH，其有效率分别为54%和60%，说明阿替洛尔治疗IH效果亦较好[15]。

β受体阻滞剂应用于治疗IH的副作用包括低血压、心动过缓、低血糖、支气管痉挛、高血钾、梦魇、胃肠道不适[16]。文献报道以剂量2～3 mg·kg-1·d-1口服普萘洛尔治疗增殖期IH，副作用发生率甚至高达61.2%[17]。Marqueling等[18]综合41篇文献进行Meta分析，普萘洛尔平均应用剂量为2.12 mg·kg-1·d-1，约31%的患者出现副作用。Tan等[19]以低剂量1.5～2.0 mg·kg-1·d-1普萘洛尔治疗增殖期IH有效且并发症发生率最低，为6.8%。患者用药应缓慢逐步增加从而提高治疗效果，降低副作用发生率，减少患者治疗费用[4]。治疗时间平均持续14.2个月，以减少复发[4，19]。

2 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)

自IH组织中证实有RAS系统成分存在，心血管药物治疗增殖期IH引起了国内外研究者浓厚的兴趣。研究者预想可通过调节RAS系统中的AngⅡ、ACE等可起到治疗IH的作用。Tan等[20]报道了应用低剂量1.5 mg·kg-1·d-1(相对应用于心血管疾病治疗剂量4 mg·kg-1·d-1)卡托普利(ACEi)治疗8例IH患者的前瞻性临床研究，7例患者IH加速消退，1例患者IH缓慢消退，除1例出现轻微肾脏损害外，余未见副作用，在出生后14个月终止治疗，效果良好。卡托普利治疗IH的有效性也进一步证实RAS系统在IH生物学中的作用。

然而Christou等[21]回顾性研究中17位IH患者由糖皮质激素治疗导致高血压后应用卡托普利治疗，并未见IH消退，卡托普利剂量以及治疗时间未见报道。

3 AngⅡ受体阻滞剂(ARBs)

Itinteang等[22]通过体外培养增殖期IH组织，AngI、AngⅡ、AngI和雷米普利(ACEi)、AngⅡ和氯沙坦(AngⅡR1阻滞剂)、AngⅡ和PD123319(AngⅡR2阻滞剂)、CGP42112(AngⅡR2激动剂)分别作用于体外培养IH组织，培养6 d后，体外培养的IH组织切片后经Ki67计数，结果示经AngI、AngⅡ处理后IH组织细胞计数较对照组明显增多，提示AngI和AngⅡ可促进IH增殖，其增殖作用可被雷米普利、PD123319阻断，而氯沙坦无此阻断作用。CGP42112亦具有明显促增殖作用。研究表明AngⅠ和AngⅡ可促进IH的增殖，AngⅡ可通过作用于AngⅡR2促进IH增殖，提示可通过应用ACEi和ARBs应用于治疗增殖期IH。

心血管药物(β受体阻滞剂、ACEi、ARBs)在抑制细胞生长中发挥重要作用[23]。肾上腺素激动可促进VEGF的产生进而促进肿瘤进展。β肾上腺素受体已证实在多种肿瘤类型中表达，包括结肠癌、肺腺癌、前列腺癌和乳腺癌[24]。Engineer等[25]应用ACEi、ARBs、和β受体阻滞剂治疗262位结肠癌患者，发现联合应用β受体阻滞剂和ACEi/ARBs可阻止肿瘤进展，减少了住院治疗，提高了结肠癌患者的存活率。

RAS系统在IH中的作用对IH临床发生发展过程以及β受体阻滞剂诱导加速IH消退提供了似乎很合理的解释[9]。AngⅡ可通过AngⅡR2促进IH细胞增殖[22]，卡托普利加速IH消退进一步证实RAS系统在IH中的作用[20]。RAS系统在IH中的发现为IH发生发展以及普萘洛尔等心血管药物促进其消退的作用机制提供了新的思路。

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Application of cardiovascular drugs in the treatment of infantile hemangioma.

WEI Yin,PENG Zhi.Department of Plastic Surgery,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA

Infantile hemangiomas(IHs)are the most common soft-tissue tumors in children.The orign and pathogenesis of IHs remain unclear.Since the introduction of propranolol in the treatment of IHs,propranolol has gradually emerged as first-line drug for the treatment of IHS.This article aimes to review the role of the rennin-angiotensin system(RAS)in the biology of IHs,and the potential effects and mechanisms of RAS drugs in the treatment of IHs.

Infantile hemangioma(IH);Renin-angiotensin system(RAS);Cardiovascular drugs

R73

A

1003-6350（2017）04-0621-03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.04.034

2016-06-30)

广东医学院建博科技创新团队一次性资助项目（编号：TD1123）

彭智。E-mail：214408263@qq.com