香雪生命科学：为中国生物治疗助力

许永村，冯春明

香雪生命科学研究中心，广州 510663

香雪生命科学：为中国生物治疗助力

许永村，冯春明

香雪生命科学研究中心，广州 510663

随着人均寿命的延长，工业化和城市化造成的环境恶化，尤其是空气与水源的污染加剧，恶性肿瘤已成为威胁人类健康的常见疾病，发病率呈逐年上升的趋势。因其死亡的人数约占所有疾病的四分之一，恶性肿瘤已被列为导致人类死亡的“头号杀手”，是当今世界公认的巨大的挑战。成立于2012年9月的广州香雪生命科学研究中心，专注于研发针对各种难以攻克的恶性肿瘤的生物免疫治疗手段，包括了具有肿瘤抗原特异性的生物大分子药物和T细胞疗法，为治愈肿瘤的理念探索可行的道路。

细胞免疫治疗；癌症；T细胞受体

生物免疫治疗的崛起

目前，常规的肿瘤治疗方法包括手术切除、放化疗及靶向药物治疗等，但各种治疗均有局限性，如靶向药物容易产生耐药性，而中晚期肿瘤患者已错过手术的最好时机，也常因为其虚弱体质而无法耐受放化疗药物的毒副作用。这些因素都极大地影响了治疗中晚期肿瘤患者的成效。

近年来，随着对肿瘤免疫机制的深入了解以及生物技术的飞速发展，个体化的免疫疗法激起人们极大的关注。生物免疫治疗逐渐成为肿瘤治疗的重要手段，被列为继手术、放疗、化疗之后的肿瘤治疗的第四种模式。肿瘤生物免疫治疗的原理是借助分子生物学和细胞工程技术，在体内外诱导、扩增、活化机体的特异性和非特异性的效应细胞和分子，调动机体内固有的生物应答调节系统，以增强和激发机体的抗肿瘤免疫反应，最终达到清除体内肿瘤细胞的目的。然而，部分生物治疗药物亦有一定的局限性，如肿瘤疫苗因未能克服微环境的问题而使其疗效存在不确定性；单克隆抗体药物亦因仅能识别有限的膜抗原（占抗原总数的10%～15%）致其应用受到很大限制。

XLifeSc的发展与技术

国家千人计划特聘专家，中国科学院广州生物医药和健康研究院研究员，国家呼吸病重点实验室教授，李懿博士于2012年9月与广州香雪制药共同创建了香雪生命科学中心（XLifeSc），并将其作为现代生物医药的研发基地。XLifeSc是一家应用高亲和性T细胞受体（TCR）的新药研发企业，其开展的TCR-T项目，通过集成多种现今国际上已开发的先进技术，以达到特异有效地清除病人体内癌细胞的目的。TCR-T项目所包含的技术有TCR优化技术、T细胞修饰技术和T细胞扩增技术等。相较于野生T细胞受体，XLifeSc所研发的高效特异过继免疫T细胞受体在稳定性及对肿瘤抗原的亲和力方面有显著的提高，可达到更好的疗效及更小的副作用。在临床治疗技术方面，特异性T细胞受体免疫治疗技术是目前在肿瘤免疫治疗领域具有卓越疗效的先进技术。相比于时下最为红火的CAR-T疗法，其本质区别在于TCR-T是要在体外“训练”患者的T细胞识别特定的仅适合于TCR识别的抗原，以提高这些T细胞识别和杀灭肿瘤细胞的能力。而且CAR-T仅能靶定所有抗原中的7%～10%，T细胞受体类药物却可以靶定100%的抗原，包括胞外、胞膜、胞内和核抗原。因此，T细胞受体的作用范围比抗体类药物的作用范围大得多。从成药的可行性来看，Immunocore公司利用T细胞杀伤原理开发出的用于治疗晚期黑色素瘤的可溶性TCR（ImmTACgp100），在临床上已被证实有很好的疗效。类似的研究和经验将为T细胞受体药物研发提供参考和帮助，使T细胞受体药物的面市时间大为缩短。从近年来国际上的报道可知，TCR-T免疫细胞治疗已被证明效果显著。2015年《自然医学》杂志在8月发表了总部设在英国牛津的Adaptimmune公司开发的针对癌症特异性抗原NY-ESO-1的TCR-T临床试验结果，对晚期骨髓瘤显示有80%的缓解率，70%接近痊愈或痊愈，平均疾病无进展期长达19.1个月。Carl June教授作为该试验的首席指导在文中强调TCR-T的不良反应小，20例病人中无一例因不良反应造成的死亡。现有证据已充分说明TCR-T将成为治愈癌症中非常重要的工具，并为恶性肿瘤的精准治疗开辟一条全新的道路，从而有望从根本上治愈恶性肿瘤这一顽疾，为生物治疗的临床应用带来新的突破，具有划时代的重大意义。

除了TCR-T，XLifeSc研发团队也在探索开发其他生物治疗方案。目前，香雪生命科学中心研发了以下处于不同阶段的产品。

①高亲和性T细胞活化芯（HATac） 生物药平台。

免 疫 突 触（immunological synapse）是T细胞识别靶细胞与免疫应答的生理结构基础。基于此原理，XLifeSc研究团队设计并建立了高亲和性T细胞活化芯（HATac）生物药平台。平台的核心技术是构建高稳定性、高亲和性、特异性识别pHLA的TCR可变区（supper stable TCR variable fragment，sTv）及其与能诱导激活T细胞的抗CD3单链抗体融合分子，使CTL被诱导激活。通过这种方式被激活的自体活性CTL能对肿瘤细胞进行连续杀伤，达到清除肿瘤的目的。

图1 TCR-T细胞过继免疫治疗

②肿瘤特异性T细胞过继免疫治疗。

此技术是将对肿瘤细胞有特异性识别能力的T细胞经体外筛选、扩增及活化后，回输给病人，从而有效地杀伤、消除病人体内的肿瘤细胞（图1）。

国内各界相关专业人士均认为我国的免疫治疗是与欧美市场差距最小的前沿领域之一。目前，中国企业在普通细胞治疗领域已积累了丰富经验，因缺乏核心技术，研究进展缓慢。但随着有一定研发相关专业背景的海归的到来，并与国内资本和运作单位的有机结合，并建立起自己的核心技术后，我国的细胞免疫治疗在不久的将来会追赶上欧美的发展势头。只有拥有原创的细胞治疗核心技术，才能成就中国的细胞治疗产业。

想立足于免疫肿瘤治疗界，必须依托于强大的技术专利体系。随着行业的发展和新的癌症治疗方法的上市，在其他竞争对手之前获得全球专利是业务发展的一个极为重要的部分。过热的肿瘤免疫治疗市场的专利框架不仅复杂且多变，因此，积极规划和建立自主知识产权对确保自由处置权至关重要。XLifeSc目前拥有多项待批准的专利，涵括了靶位多肽的识别、肿瘤特异性TCR亲和力和稳定性的优化，及经基因工程改造具特定TCR表达的细胞系，是拥有完整TCR-T相关技术自主知识产权的公司。

XLifeSc的竞争优势及策略

XLifeSc科研团队是一个以Immunocore、Adaptimmune原TCR优化技术发明人之一、千人计划特聘专家李懿博士为首的创新创业团队。李博士拥有长达10年与业界龙头公司Immuunocore、Adaptimmune合作的工作经验，曾为其解决过许多核心技术问题，因此掌握很多业界难以复制也无法用金钱搭建的专业技能和经验，也保证了XLifeSc相对的竞争优势。其他的核心成员包括曾任职于著名生物医药公司的领军人才，在海外知名大学钻研肿瘤免疫治疗的资深专家，还有在国际知名公司及科研院校工作多年的多位海归学人。整个中心的运行集合了多个功能模块，包括技术研发团队、临床研发团队、公司运营团队、业务（市场）开发团队、质量（QA、QC）团队和财务管控团队。研究中心采用了开放式多管道的管理策略，以临床应用并兼顾市场需求为研发导向。目前正积极和国内多所一流的临床基地进行多癌种的I/II期临床合作计划，相信在短期内会有一些研发成果问世。

XLifeSc的理念

追求卓越和积极创新是XLifeSc发展的宗旨，其总体规划是以成为以免疫治疗为主轴的临床精准治疗综合体为目标。XLifeSc深切理解到战略合作对企业成长的重要性，在过去的数年里，已和不同领域的团队建立了坚实的伙伴关系，并圆满达成了多项既定的里程碑。展望未来，XLifeSc将积极寻求更多样化的产学研合作机会，进一步从事全方位的科技研发与产业拓展，推动区域高新技术经 济产业及我国在生物治疗相关领域的发展。

XLifeSc：boost up biological therapies in China

XU Yongcun，FENG Chunming

Xiangxue Life Sciences Research Center, Science City, Guangzhou 510663, China

Due to the extended life expectancy of humans and the deteriorating living conditions, especially for air and water pollutions caused by over-industrialization and urbanization, malignant tumors have become a common threat to human health. The incidence rate is rising signif cantly year after year and the number of deaths is about one quarter of all disease types. Today, malignant tumor is listed as the “number one killer” of humans and considered to be a great challenge worldwide. Founded in September 2012, Guangzhou Xiangxue Life Sciences Research Center focuses on the development of biological immunotherapy for treating malignant tumors that are refractory to conventional treatments. Its product lines include tumor antigen specif c biologicals and T cell therapy. Both innovative agents provide truly feasible measures to accomplish the goal of curing tumors.

cellular immunotherapy; cancer; T cell receptor

10.3969/j.issn.1674-0319.2017.01.004