多重耐药及泛耐药革兰氏阴性杆菌治疗药物研究进展

高杨

摘要：多重耐药及泛耐药G-杆菌感染是近年来感染性疾病治疗面临的主要挑战之一，临床目前可用的针对G-杆菌耐药菌的抗菌药物较为稀少，抗菌药物的研究与开发主要在于：①通过结构修饰，获得一些新产品；②对临床现有药物进行重新评估，结合其PK/PD特点制定更有效的治疗方案；③寻找新的抗菌靶位，设计新先导化合物，研发全新的抗菌药物。本文综述了近年来针对耐药G-杆菌治疗药物的研究进展，以期对未来抗菌药物临床应用提供参考。

关键词：G-杆菌；耐药；抗菌药；耐药性

1 泛耐药革兰阴性菌耐药现状

细菌耐药性是自然界的生物现象，但是随着广谱抗菌药物应用所形成的选择性压力，多重耐药的G-杆菌日趋增多。碳青霉烯类是治疗多重耐藥鲍曼不动杆菌感染的首选抗菌药物之一，在所有β-内酰胺类药物中，碳青霉烯类药物抗菌谱最广，抗菌活性最强。然而随着碳青霉烯类药物的广泛使用，不动杆菌对碳青霉烯类的敏感性在逐年下降[1]。同时，近年来发现一些G-，对碳青酶烯类抗菌药物也产生耐药性，给临床治疗带来极大困难。2012年中国细菌耐药性监测网（CHINET）对15所医院分离的7271株铜绿假单胞菌和7827例鲍曼不动杆菌监测结果显示[2]，泛耐药菌均可能通过质粒介导获得NDM-1这样的遗传基因成为一种新的致病菌亚型。

2 对耐药G-杆菌有效的治疗药物研究进展

2.1通过结构修饰，开发具有抗耐药菌活性的新品种

2.1.1 β-内酰胺类药物 多尼培南（doripenem）是日本盐野义公司开发的碳青霉烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数β-内酰胺酶稳定的特点。多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性，抗菌活性与伊米培南、美罗培南以及厄他培南相当。但多尼培南对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南，与已上市的其他碳青霉烯类药物无质的区别[3-4]。

2.1.2喹诺酮类 喹诺酮类药物临床应用广泛，抗菌谱广，但细菌耐药现象严重。虽然通过结构改造可以获得大量新型化合物，但其本身存在的严重交叉耐药问题并未得以克服，对其他耐药菌也不能发挥作用，近期难以获得抗耐药菌的喹诺酮类药物。

2.1.3甘氨酰胺环素类（glycylcyclines） 替加环素为辉瑞公司开发的四环素衍生物，具有超广谱抗菌作用，但对铜绿假单胞菌和变形杆菌抗菌作用较弱。细菌所产生的四环素主动外排耐药机制对替加环素无效，对四环素耐药细菌有抗菌作用。患者对本品耐受性良好，不良反应发生率约为3%，主要为头痛、发热、消化道反应及转氨酶增高等[5-6]。据报道产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌对替加环素有60%～100%的敏感性，但临床缺乏系统研究，在个别病例报道中，也多采用联合用药的给药方案，对部分患者治疗有效，值得进一步深入研究[7-8]。

2.1.4氨基糖苷类 美国Achaogen公司通过西梭米星结构修饰获得的ACHN-490属于neoglycosides，具有对产氨基糖苷类钝化酶的葡萄球菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性。该药物已完成Ⅰ期临床试验，处于Ⅱ期临床试验阶段[9]。

2.2开展抗菌药物临床研究，制订针对耐药菌感染的有效治疗方案。近年来，由于多重耐药细菌流行，老的抗菌药物又重新进入临床视野，代表药物多粘菌素得到了重新认识与评估，作为针对泛耐药菌感染的最后选择。

多粘菌素有A、B、C、D、E等五种，抗菌谱相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，毒性较弱。该药口服不吸收，主要应用于绿脓杆菌及其他假单胞菌引起的创面、尿路以及眼、耳、气管等部位的感染，也可用于败血症，腹膜炎。截至目前，各种细菌耐药率仍处于较低水平。多粘菌素与利福平、阿奇霉素等具有协同抗菌作用。有关多粘菌素的系统性研究很少，无标准的体外抗菌活性测定方法、缺乏公认的敏感性折点标准、无系统临床研究结果及规范的用药方案等问题都急需进行深入研究，加以解决。

2.3寻找新抗菌靶位，开发全新抗菌药物 阿维巴坦（Avibactam，NXL-104）属于二氮杂双环辛酮化合物， 是目前最被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效的抑酶作用。能抑制A型 （包括ESBL 和KPC） 和C型的β-内酰胺酶。因此，与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC 酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC 和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著，目前正处于临床前研究中。

参考文献：

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[2]汪复，朱德妹，胡付品，等.2012年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化学杂志，2013（5）：321-330.

[3]Bazan JA， Martin SI， Kaye KM. New beta -lactam antibiotics：doripenem， ceftobiprole， ceftaroline， and cefepime[J]. Infect Dis Clin North Am， 2009， 23（4）：983-996.

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[5]肖永红.抗耐药革兰阳性菌药物研究进展[J].临床药物治疗杂志，2010，8（3）：38-43.

[6]Bhattacharya M， Parakh A， Narang M. Tigecycline[J]. J Postgrad Med， 2009， 55（1）：65-68.

[7]肖永红.新型抗菌药物研究进展[J].传染病信息，2008，21（4）：203-206.

[8]Jansee-Ortho Inc. Zeftera， ceftobiprole medocaril for injection[EB/OL].[2010-11-20]. http：//-www.janssen-ortho.com/joi/pdf_files/Zeftera_E.pdf.

[9]Endimiani A， hujer KM， Hujer AM， et al. ACHN-490， a neoglycoside with potent in vitro activity against multidrug-resistant Kleb-siella pneumonia isolates[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009，53（10）：4504-4507.

编辑/周芸霏